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談 1 型糖尿病糖耐量正常親屬之胰島自身抗體的變化意義

摘要:此前研究表明單個胰島自身抗體陽性較多個胰島自身抗體陽性時1型糖尿病的總體風(fēng)險會更低,但另一種自身抗體的出現(xiàn)則可能使風(fēng)險進(jìn)一步增加,使其變得高危。

  1型糖尿病占糖尿病患者總數(shù)的5%~10%,其中多數(shù)為兒童及青少年,終生需要注射外源性胰島素,造成無數(shù)家庭精神上和經(jīng)濟(jì)上的巨大壓力。1型糖尿病的防治始終是一個重要課題。迄今詳盡的1型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制仍然不詳,但是胰島β細(xì)胞受到自身免疫攻擊而選擇性破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏已成為共識。近年來國際上為防治1型糖尿病做出了許多努力。1型糖尿病TrialNet就是其中的代表。1型糖尿病TrialNet是一個國際研究者協(xié)作網(wǎng),由18個臨床中心組成實(shí)施臨床試驗(yàn),旨在探討預(yù)防、延遲以及逆轉(zhuǎn)1型糖尿病的進(jìn)程。

  此前研究表明單個胰島自身抗體陽性較多個胰島自身抗體陽性時1型糖尿病的總體風(fēng)險會更低,但另一種自身抗體的出現(xiàn)則可能使風(fēng)險進(jìn)一步增加,使其變得高危。2016年TrialNet研究組在Diabetologia雜志報道了1型糖尿病糖耐量正常的親屬胰島自身抗體前瞻性隨訪結(jié)果。本研究入選了983例基線糖耐量正常、單個自身抗體陽性的1型糖尿病親屬,平均年齡為16.2歲,評估和測定GADA(谷氨酸脫羧酶抗體)、IA-2A(胰島素瘤相關(guān)抗原2抗體)及IAA(胰島素自身抗體),對上述三種自身抗體均陽性者進(jìn)一步檢測ZnT8A(鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體)及ICA(胰島細(xì)胞抗體)。

  本研究發(fā)現(xiàn)983例親屬中有118例(12.0%)至少出現(xiàn)第二種胰島自身抗體陽性,基線時單獨(dú)GADA陽性(68%)較IAA(26%)和IA-2A(6%)更常見,但所有這三種抗體陽性者未來出現(xiàn)其他自身抗體陽性的發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)。單個抗體持續(xù)陽性的親屬5年內(nèi)有22%的累積風(fēng)險進(jìn)展為多個自身抗體陽性,而多個抗體陽性與疾病相關(guān)性更強(qiáng)。第二個抗體的出現(xiàn)不僅僅限于兒童早期,也出現(xiàn)在兒童晚期和成人階段。初始抗體的類型不影響疾病的風(fēng)險,但發(fā)病風(fēng)險與GADA滴度有關(guān)。盡管單個抗體陽性親屬早期進(jìn)展為糖尿病的總體風(fēng)險很低,但研究表明出現(xiàn)第二個抗體則大大增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險。此外,隨訪期間出現(xiàn)多種自身抗體陽性的親屬與基線時多種自身抗體呈陽性的親屬相比糖尿病發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)。總之,從單個抗體陽性轉(zhuǎn)換為多個抗體陽性意味著疾病在進(jìn)展,與增加臨床糖尿病發(fā)生的風(fēng)險相關(guān)。

  進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),受試者越年輕,出現(xiàn)其它抗體陽性的風(fēng)險越高,但一個階段的自身免疫進(jìn)展為下一個階段的自身免疫不僅僅限于在兒童早期,在兒童后期也出現(xiàn)一個互補(bǔ)的緩慢進(jìn)展的途徑發(fā)展胰島自身免疫和1型糖尿病風(fēng)險。與嬰兒期的“經(jīng)典”途徑(主要針對胰島素自身抗體)相比,這個互補(bǔ)途徑主要針對GAD抗原啟動自身免疫。HLA-II類基因型可增加這種自身免疫風(fēng)險,GAD自身免疫進(jìn)展與HLA-DR3-DQ2以及DR4-DQ8單體型有關(guān),早期進(jìn)展為多個抗體陽性則與DQ2/DQ8以及DQ8/DQ8基因型有關(guān),但在成人階段高危和中危HLA基因型之間進(jìn)展為多個抗體陽性的風(fēng)險是相似的,提示自身免疫存在異質(zhì)性。在1型糖尿病發(fā)病過程中澄清異質(zhì)性的確切概念以及識別其基本的機(jī)制對疾病預(yù)防有潛在重要的作用,為精準(zhǔn)靶向免疫干預(yù)策略提供可能。

  本文另一個重要意義在于胰島自身免疫階梯式進(jìn)程為1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)選擇中間終點(diǎn)提供了設(shè)計(jì)機(jī)會,如對不同風(fēng)險水平的系列亞組親屬篩查可獲得最大化效益。本文的優(yōu)勢在于研究隊(duì)列大,按照標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議每6~12個月隨訪1次,所有抗體中心化檢測。當(dāng)然也存在某些不足如隨訪時間不長(隨訪中位數(shù)為2.2年)、GAD抗體檢測方法的變動、部分親屬由于血清抗體存在陰轉(zhuǎn)陽或陽轉(zhuǎn)陰的變換導(dǎo)致重復(fù)篩查率低或納入缺失可能等。

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