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基因治療——開(kāi)啟遺傳眼病的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代

2018-07-18 來(lái)源:協(xié)和眼科資訊  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:隨著基因技術(shù)的進(jìn)步和精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái),許多由于基因突變而導(dǎo)致的遺傳代謝性疾病也開(kāi)始由“診斷”向“治療”邁進(jìn)。在眼科,基因治療也取得了可喜的進(jìn)展。近期就有一項(xiàng)關(guān)于RPE65基因治療的嘗試。

 隨著基因技術(shù)的進(jìn)步和精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái),許多由于基因突變而導(dǎo)致的遺傳代謝性疾病也開(kāi)始由“診斷”向“治療”邁進(jìn)。在眼科,基因治療也取得了可喜的進(jìn)展。近期就有一項(xiàng)關(guān)于RPE65基因治療的嘗試。

 
RPE65是一個(gè)催化全反式視黃基酯轉(zhuǎn)化為11-順視黃醇的水解酶,在視覺(jué)的生色基團(tuán)轉(zhuǎn)化中起著重要作用。多數(shù)該基因突變的患者表現(xiàn)為L(zhǎng)eber先天黑矇(Lebercongenitalamaurosis,LCA),即嬰幼兒時(shí)期就出現(xiàn)明顯的視力損害、眼球震顫及異常的眼底表現(xiàn)等;小部分患者發(fā)病年齡稍晚,以夜盲為主要表現(xiàn),也稱(chēng)早發(fā)嚴(yán)重視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良(severeearly-childhood-onsetretinaldystrophy,SECORD)。RPE65基因突變?cè)贚CA中占到6%~16%,SECORD中占到約2%,RPE65基因替代療法已經(jīng)在鼠類(lèi)和犬類(lèi)中試驗(yàn)成功。該研究則是將表達(dá)RPE65基因的重組腺相關(guān)病毒(adeno-associatedvirus,AAV)載體視網(wǎng)膜下注射以觀察其安全性和有效性。
 
該研究是一項(xiàng)為期兩年的I/II期臨床試驗(yàn),共納入2組12例由RPE65基因突變所致的LCA和SECORD患者,年齡在6~39歲之間,包括4名兒童和8名成人,分成兩組各6名患者,選取其中視力較差的一只眼行玻璃體切除術(shù),將載有RPE65基因的AAV注入視網(wǎng)膜下,劑量均為450μl,第一組視網(wǎng)膜切開(kāi)的位置在血管弓外,含1.8×1011個(gè)載體,第二組視網(wǎng)膜切開(kāi)的位置在血管弓內(nèi),含6×1011個(gè)載體。觀察患者隨訪(fǎng)期間不良事件的發(fā)生以及最佳矯正視力(BCVA)、SD-OCT、30°視野,全視野、動(dòng)態(tài)視野以及視網(wǎng)膜電圖(ERG)的變化情況。
  
安全性方面,隨訪(fǎng)期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與基因治療本身相關(guān)的副作用,多數(shù)為輕到中度與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng),如結(jié)膜下出血、眼球充血、眼壓升高等,均在1個(gè)月內(nèi)緩解。隨訪(fǎng)期間,12名患者血液中沒(méi)有檢測(cè)到AAV-DNA。
 
隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí),5名患者BCVA得到一定程度提高,主要是兒童及基線(xiàn)視力較好者,6名患者30°視野得到改善,5名患者全視野檢查得到改善,3名患者動(dòng)態(tài)視野檢查得到改善,表現(xiàn)為閾值的升高或暗點(diǎn)范圍的縮小。共9名患者在1項(xiàng)或多項(xiàng)視功能檢查中出現(xiàn)好轉(zhuǎn)征象。ERG檢查中,僅有1例出現(xiàn)確定的治療后的改善。
  
研究還在每次隨訪(fǎng)時(shí)行SD-OCT檢查,但由于患者注視較差,且伴有眼球震顫,無(wú)法得出較為可靠的結(jié)果。另外由于樣本量較小,對(duì)于兩組注射部位和注射載體量不同的區(qū)別也尚無(wú)法得出確切結(jié)論。
 
雖然該試驗(yàn)尚存在諸如樣本量小、無(wú)對(duì)照、基線(xiàn)信息差異大等缺陷,但作為基因治療的初嘗試,無(wú)疑為以后遺傳眼病基因治療的安全性和有效性提供了依據(jù)及許多可借鑒的評(píng)估和隨訪(fǎng)方法。
 
(本文圖表均摘自原文)

原文:
 
Weleber,R.G.,etal.,Resultsat2YearsafterGeneTherapyforRPE65-DeficientLeberCongenitalAmaurosisandSevereEarly-Childhood–OnsetRetinalDystrophy.Ophthalmology,2016.123(7):1606-1620.
 
短評(píng):
 
從夢(mèng)想到現(xiàn)實(shí)
 
眼遺傳病的第一個(gè)基因治療臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2008年,是針對(duì)RPE65基因缺陷所致的Leber先天黑矇,結(jié)果證明基因治療是安全的。隨后的2期臨床試驗(yàn)顯示了治療安全有效。2015年美國(guó)SparkTherapeutics資助的針對(duì)RPE65基因相關(guān)視網(wǎng)膜變性的3期臨床試驗(yàn),納入31明患者,結(jié)果令人鼓舞,目前正等待FDA的批準(zhǔn)。不僅在眼科,F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了AveXis公司的用于I型脊髓性肌萎縮癥的基因治療產(chǎn)品,業(yè)績(jī)備受鼓舞。北京協(xié)和醫(yī)院眼科已同美國(guó)SparkTherapeutics開(kāi)始了合作;并于9月下旬舉辦《中美眼遺傳病基因診斷及治療高峰論壇》。
 
遺傳病的基因治療正一步步從夢(mèng)想走到了現(xiàn)實(shí),讓每人都享有看得見(jiàn)的權(quán)利,需要你的積極參與,你準(zhǔn)備好了嗎?
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