喹唑啉又稱(chēng)苯并嘧啶，是一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化合物。它廣泛存在于各種生物堿和具有生物藥理活性的有機(jī)分子中，其活性包括抗腫瘤、抗瘧疾、抗炎、抗菌、抗驚厥、抗結(jié)核及抗高血壓等，現(xiàn)就其在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行喹唑啉結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索得到在全球有105個(gè)臨床階段及以上的化合物（檢索時(shí)間為2018年8月30日）。篩選治療領(lǐng)域?yàn)槟[瘤的進(jìn)而得到56條相應(yīng)數(shù)據(jù)，其中包括8個(gè)中國(guó)一類(lèi)新藥。按照研發(fā)階段來(lái)分：上市藥物有10個(gè)，NDA申請(qǐng)有2個(gè)，臨床三期有2個(gè)，臨床二期有25個(gè)，臨床一期有17個(gè)。按照靶點(diǎn)來(lái)分:HER家族抑制劑23個(gè)，VEGFR抑制劑和TYMS抑制劑各5個(gè)，SRC抑制劑和PI3K抑制劑各3個(gè),JAK2抑制劑、KIF11抑制劑和AURKB抑制劑各2個(gè)，PDGFR抑制劑、FGFR4抑制劑、PKC抑制劑、B-raf抑制劑、SMO抑制劑、Tubulin抑制劑、TOP1抑制劑、PARP抑制劑、CRBN底物特異性的小分子調(diào)節(jié)劑、IKK抑制劑以及HDAC抑制劑各1個(gè)。我們將按照這56個(gè)藥物的作用靶點(diǎn)對(duì)該部分藥物進(jìn)行一一展示。因篇幅較長(zhǎng)，故分為上下篇，下面將概述HER家族、VEGFR和TYMS、SRC和PI3K及其相應(yīng)的藥物。

在人類(lèi)基因組中，Her家族屬于19種受體酪氨酸蛋白激酶家族中的一個(gè)大家族，該家族成員包括：EGFR（ErbB-1/HER-1），HER-2/neu（ErbB-2），HER-3（ErbB-3），HER-4（ErbB-4），各成員之間具有高度同源性，均具有酪氨酸激酶活性。Her家族成員與相應(yīng)配體結(jié)合后空間結(jié)構(gòu)發(fā)生二聚體化，并激活細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮作用。Her家族主要有三大類(lèi)特異性配體：①能與Her-3、Her-4結(jié)合的配體，包括神經(jīng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、生長(zhǎng)因子以及神經(jīng)分化因子；②能與Her-1、Her-4結(jié)合的配體，包括B-細(xì)胞調(diào)節(jié)素、表皮調(diào)節(jié)素及肝素結(jié)合性生長(zhǎng)因子；③只能與Her-1結(jié)合的，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、兩性調(diào)節(jié)蛋白及生長(zhǎng)因子。目前尚未發(fā)現(xiàn)能與Her-2結(jié)合的配體[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體在多種腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)和/或突變，對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有重要影響，因而成為腫瘤治療的靶向位點(diǎn)之一[2]。以下列出了23個(gè)以喹唑啉為藥效基團(tuán)的Her家族抑制劑：

2VEGFR抑制劑

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人們的健康，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)700萬(wàn)人。全世界癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)上升，預(yù)計(jì)到2030年可能將超過(guò)1310萬(wàn)。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因。根據(jù)腫瘤血管生成理論，當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑>2mm時(shí)需誘導(dǎo)新的血管生成以獲取血供，否則腫瘤將會(huì)因缺血、缺氧而壞死，因此血管生成抑制劑有很好的療效。多種腫瘤血管生成因子都通過(guò)與相應(yīng)的酪氨酸受體結(jié)合，促進(jìn)血管生成，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子[3]。該家族主要有三個(gè)成員，分別為VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR是一類(lèi)酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的胞外段是與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合的區(qū)域，兩者結(jié)合后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致受體二聚化，其胞內(nèi)段酪氨酸位點(diǎn)發(fā)生自磷酸化，激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路。VEGFR-l(Flt-1)對(duì)造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)起了決定性的作用，VEGFR-2(humanKDR，F(xiàn)lk-1)能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)，VEGFR-3(Flt-4)能促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的正常發(fā)育[4]。以VEGF及其受體VEGFR為靶點(diǎn)的藥物，通過(guò)使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)減少，阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或耗竭腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子而抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤供血，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的目的。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，而在相鄰正常血管內(nèi)皮細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不出。因此VEGF與VEGFR為腫瘤的導(dǎo)向治療提供了特異性較高的靶點(diǎn)[5]。

以下列出了5個(gè)以喹唑啉為藥效基團(tuán)的VEGFR抑制劑：

3TYMS抑制劑

胸苷酸合成酶（Thymidylatesynthase，TS/TYMS）系由相同亞基構(gòu)成的同源二聚體胞漿酶，它參與體內(nèi)脫氧核糖核酸（DNA）生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成過(guò)程，是該過(guò)程的限速酶。細(xì)胞在沒(méi)有外源性的胸腺嘧啶供應(yīng)時(shí)，這一限速反應(yīng)是體內(nèi)胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP）的唯一來(lái)源以及其后DNA合成的唯一途徑。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA合成水平明顯高于正常細(xì)胞，因此腫瘤細(xì)胞在沒(méi)有外源性的胸腺嘧啶的情況下，抑制TS活性將引起胞內(nèi)胸腺嘧啶的缺失，從而使胞內(nèi)的DNA合成不能正常進(jìn)行，隨之產(chǎn)生缺陷的DNA合成、裂解以及細(xì)胞凋亡。因此，TS已成為化療藥物一個(gè)非常重要的理想作用靶點(diǎn)[6]。以下列出了5個(gè)以喹唑啉為藥效基團(tuán)的TYMS抑制劑：

4SRC抑制劑

Src激酶家族(SFK)是一類(lèi)膜相關(guān)非受體酪氨酸激酶，其成員包括c-Src、Fyn、c-Yes、Lyn、Lck、c-Fgr、Blk、Hck以及Yrk[7]。Lyn、Lck、c-Fgr、Blk、Hck僅在造血細(xì)胞中表達(dá)，而c-Src、Fyn、c-Yes則在多種細(xì)胞中都有表達(dá)[8]。Src激酶家族(SFK)成員的結(jié)構(gòu)相似，通常由4個(gè)的Src同源結(jié)構(gòu)域(SH1~SH4)、每種激酶特有的特殊結(jié)構(gòu)域（UD)以及含有酪氨酸殘基的碳端結(jié)構(gòu)域(CT)組成。SFK可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞的增殖、分化、自噬、黏附、死亡、侵襲、血管生成等。Src激酶家族（SFK)在許多惡性腫瘤中均有高表達(dá)，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的惡性行為具有廣泛的調(diào)節(jié)作用[9]。以下列出了3個(gè)以喹唑啉為藥效基團(tuán)的Src激酶抑制劑：

5PI3K抑制劑

磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，屬于細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡與分化等生理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K依賴(lài)性信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生中的主要特征和關(guān)鍵作用。PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制著眾多在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，通路中j的主要組件或上游調(diào)控因子的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的突變導(dǎo)致PI3K依賴(lài)性信號(hào)通路（以PI3K-Akt-mTOR通路為主）過(guò)度表達(dá)，造成腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展。在過(guò)去的幾十年中，以PI3K-Akt-mTOR通路為靶點(diǎn)的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)步，使得人們認(rèn)識(shí)到PI3K抑制劑在腫瘤的治療中發(fā)揮的重要作用。

P110催化亞基可具體分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ四種亞型，其中用于腫瘤治療的主要是PI3Kα抑制劑和PI3Kδ抑制劑[10]。以下列出了3個(gè)以喹唑啉為藥效基團(tuán)的PI3K抑制劑：