生物化學家湯瑪斯?塔斯奇爾（ThomasTuschl）在人體內找到了可以關閉某些人類基因變異或細菌、病毒特殊基因的“開關”：核糖核酸干擾（RNAinterference，RNAi）分子。

據(jù)最新成果發(fā)現(xiàn)，心臟病、肝炎、癌癥和艾滋病等大都是人類基因變異或細菌、病毒入侵造成的。如果能發(fā)現(xiàn)一種簡單的技術，隨意關閉某些特殊基因，從理論上講就可能治愈這些疾病。生物化學家湯瑪斯?塔斯奇爾（ThomasTuschl）在人體內找到了這種“開關”：核糖核酸干擾（RNAinterference，RNAi）分子。

塔斯奇爾發(fā)現(xiàn)，當將這種小雙螺旋分子導入人細胞內并瞄準某種基因時，就可阻止基因發(fā)揮作用。現(xiàn)在，很多生物技術公司正尋求利用RNAi來治療疾病。2002年塔斯奇爾與他人一起在美國馬薩諸塞州建立了Alnylam制藥公司，希望能開發(fā)出治療癌、艾滋病和其他疾病的RNAi藥物。

Alnylam公司在過去二十年的大部分時間一直在研究基于RNAi療法，為研發(fā)注入了10億美元。它的堅持似乎正在得到回報。在RNAi治療領域Alnylam處于領先地位，2016年，福布斯將該公司列入其“100個最具創(chuàng)新成長型公司”名單。目前在美國臨床試驗注冊網(wǎng)站有37條紀錄，RNAi藥物引人注目。其中Patisiran，離獲準僅一步之遙。

①Lumasiran

5月3日，Alnylam宣布，計劃在今年年中之前開始對罕見疾病候選藥物lumasiran進行后期測試，并已獲得FDA同意，使用生物標志物對RNAi藥物的臨床效果進行初步分析，用于治療1型原發(fā)性高草酸尿癥（一種常染色體隱性遺傳病，病因為肝臟過氧化丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉移酶缺乏，導致草酸產(chǎn)生過多，臨床表現(xiàn)為高草酸尿癥和反復尿路結石。由于腎移植術后患者仍存在草酸代謝障礙，復發(fā)率極高）。

去年11月公布的I/II期研究的結果顯示，接受Lumasiran（3mg/kg劑量，每月皮下注射）的所有患者尿草酸鹽均達到或接近正常水平。尿液中草酸鹽的排泄量也下降到低于終末期腎病進展的水平。

公司Lumasiran計劃負責人PriteshGandhi指出：鑒于迄今為止的報告結果：Lumasiran有可能防止過量的草酸鹽產(chǎn)生，并解決與1型原發(fā)性高草酸尿癥（Primaryhyperoxaluriatype1，PH1）有關的病理生理學問題，降低發(fā)病率。迄今尚沒有批準的PH1藥物。

今年3月賽諾菲放棄對Lumasiran的開發(fā)和商業(yè)化選擇，現(xiàn)在它進入III期試驗，這使得Alnylam將擁有第三項注冊或后期測試的全資資產(chǎn)。

Alnylam預計該研究的一線結果將在2019年收獲，并可能在2020年初提交美國批準文件。FDA同意Alnylam提出的在III期研究主要終點為6個月時測量（尿）草酸鹽減少量的提議，將它作為與疾病進展相關的生物標志物。

②Patisiran

去年11月，Alnylam的先導藥物Patisiran在一項遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性患者III期研究中達到主要和次要終點。這是RNAi藥物首次在III期臨床達到主要臨床終點。一項名為APOLLO的試驗共招募225名患者，治療18個月，主要終點mNIS+7和次要終點NorfolkQoL指標都顯著下降，顯示該藥不僅延緩病情惡化，還可能逆轉疾病。用藥組和安慰劑組退出率分別為7.4和37.7%，也說明用藥組療效顯著。兩組死亡率分別為4.7%和7.8%。最重要的是Patisiran似乎沒有遇到困擾RNA藥物的安全性問題。這種罕見遺傳疾病因轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在組織的蓄積。不僅嚴重影響生活質量，而且也致死率很高，診斷后生存期低于15年，很難用傳統(tǒng)藥物控制。

Patisiran被FDA認定為突破性新藥（2017年11月20日），除在美國外，還在歐盟完成新藥注冊，今年2月1日，F(xiàn)DA接受其新藥申請，并很可能在夏季獲得批準。

ClarivateAnalytics的數(shù)據(jù)分析師預計，在今年推出市場的12個潛在重磅藥品中，Patisiran位列第6，2022年銷售額12.1億美元。

③Givosiran

一種急性肝卟啉病（AHP）的候選藥物Givosiran也處于后期檢測階段。

Givosiran是一種靶向作用于氨基乙酰丙酸合酶1（aminolevulinicacidsynthase1，ALAS1）的RNAi藥物，用于預防急性肝卟啉癥（AcuteHepaticPorphyrias，AHP）。其III期ENVISION試驗已在去年11月7日啟動，之前先后被FDA和歐洲藥品局認定為突破性新藥和“PRIME”藥品。

AHP是一種罕見的代謝紊亂疾病，主要是常染色體顯性遺傳，由負責血紅素合成的8種酶遺傳突變引起。AHP患者暴露于某些藥物、食物或激素時，會強烈誘導血紅素生物合成途徑中的一種酶——氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），導致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發(fā)作。目前尚未批準預防AHP發(fā)病的治療藥物。

對于這個市場價值數(shù)百億美元的RNAi熱門領域，不少人充滿信心。