目前，糖尿病正在世界范圍廣泛流行，而癌癥作為一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病，發(fā)病率也逐年增高。不同的抗糖尿病藥通過各自的作用機(jī)制對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生不同的影響。很多研究顯示，部分抗糖尿病藥與部分惡性腫瘤發(fā)病相關(guān)聯(lián)，但確切機(jī)理尚無一致性結(jié)論，仍有許多問題懸而未決，二者之間的關(guān)系亟待重新認(rèn)識(shí)，并需要進(jìn)一步深入研究。在這樣一個(gè)談“癌”色變的時(shí)代，許多糖尿病患者也許會(huì)問：“我們服用的抗糖尿病藥物安全嗎？”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院趙一鳴博士帶你了解最新的Meta分析研究結(jié)果，或許能夠打消你的顧慮。

　　1為什么開展這項(xiàng)研究？

　　糖尿病患病率逐年升高，特別是中國(guó)，近年的流行病學(xué)研究提示2型糖尿病患病率已超過10%，而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示糖尿病是多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，包括胰腺癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌等。

　　針對(duì)糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高原因的基礎(chǔ)研究已經(jīng)有了一些進(jìn)展，例如胰島素抵抗可能是重要的危險(xiǎn)因素。

　　以阿卡波糖為代表的α-糖苷酶抑制劑（AGI）類藥物在中國(guó)和其他亞洲國(guó)家應(yīng)用廣泛。因飲食結(jié)構(gòu)不同，西方使用較少，因而既往相關(guān)研究很少，結(jié)論也不一致。然而近年來，隨著亞洲特別是中國(guó)進(jìn)行了很多高質(zhì)量研究，也得到了一些結(jié)論，當(dāng)然不完全一致，因此我們想通過這項(xiàng)研究了解AGI這類在我國(guó)眾多糖尿病患者使用的藥物，是否會(huì)增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2如何利用數(shù)據(jù)庫(kù)的信息來開展一項(xiàng)研究？

　　臨床工作和科學(xué)研究都需要利用數(shù)據(jù)庫(kù)，例如pubmed，可以檢索到薈萃分析、綜述、RCT、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)。但除了熟練運(yùn)用檢索工具，重要的一點(diǎn)是如何批判性的去閱讀和評(píng)價(jià)文章，其結(jié)論是否可靠，存在哪些問題等。對(duì)于循證醫(yī)學(xué)來說，基于RCT的薈萃分析是最強(qiáng)的證據(jù)，而回顧性研究則可能會(huì)存在較多偏倚。但RCT的開展比較困難，特別是對(duì)于一些發(fā)病率很低的疾病，這樣回顧性研究依然是重要的補(bǔ)充。

　　另外，比較關(guān)鍵的研究結(jié)果對(duì)開展進(jìn)一步的研究會(huì)起到非常重要的作用，如提出問題，提供解決問題的可能性和方法，反過來驗(yàn)證之前的結(jié)論等。

　　3過程中有哪些經(jīng)驗(yàn)和心得？

　　meta分析已經(jīng)是一種比較成熟的綜述形式，雜志對(duì)于文章的檢索，質(zhì)量評(píng)價(jià)，偏倚分析都有比較明確的規(guī)定和要求。除了認(rèn)真按照不同雜志的具體要求進(jìn)行技術(shù)上的準(zhǔn)備之外，尋找結(jié)合臨床實(shí)踐，又能夠?qū)εR床實(shí)踐起到重要意義的創(chuàng)新點(diǎn)是十分重要的。

　　4阿卡波糖降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制是什么？

　　目前關(guān)于糖尿病與腫瘤之間的聯(lián)系有多種解釋。而大部分研究者認(rèn)為，降糖藥物對(duì)腫瘤的影響主要包括直接作用，即與某一個(gè)藥物本身的機(jī)制有關(guān)，可能有機(jī)制相關(guān)的直接途徑，也可能通過降低血糖、高胰島素血癥、IGF-1水平、氧化應(yīng)激和炎癥因子等間接作用。

　　對(duì)于AGI來說，大部分基礎(chǔ)研究使用的是阿卡波糖，因此主要的結(jié)論和推測(cè)可能的機(jī)制也來自阿卡波糖的研究。楊文英教授牽頭的MARCH研究和相關(guān)國(guó)外研究都發(fā)現(xiàn)阿卡波糖改善血糖的同時(shí)可以改善高胰島素血癥，而高胰島素血癥是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

　　此外，動(dòng)物和人體試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)阿卡波糖具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。可能的機(jī)制包括：①調(diào)節(jié)腸道激素，如阿卡波糖可以升高GLP-1水平，而GLP-1有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；②作用于腸道菌群，研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可以升高腸道雙歧桿菌的含量，減少腸道炎癥；③由于阿卡波糖不被吸收，在腸道中可以抑制促炎性細(xì)胞因子，作用于腸道免疫系統(tǒng)?；谶@些研究結(jié)果，推測(cè)阿卡波糖可能會(huì)減少胃腸道腫瘤的發(fā)生，我們的meta分析也發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。另一些研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可以增加丁酸水平，丁酸是短鏈脂肪酸，是結(jié)腸上皮細(xì)胞的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)結(jié)腸癌有拮抗作用。最近在中國(guó)臺(tái)灣發(fā)表的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖治療可以顯著降低糖尿病患者結(jié)直腸癌的發(fā)生。

　　5此項(xiàng)研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義？

　　這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AGI可以減少糖尿病患者腫瘤的發(fā)生，但這是一項(xiàng)來源于觀察性研究的薈萃分析，雖然提出了一種可能性，但仍需要大型的前瞻性研究，如大型RCT去證實(shí)這種結(jié)論。腫瘤的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，考慮到AGI可能的作用機(jī)制，可能會(huì)為未來腫瘤的治療找到新的靶點(diǎn)。

　　而對(duì)于糖尿病患者，根據(jù)目前的研究顯示，阿卡波糖作為在中國(guó)應(yīng)用非常廣泛的藥物是安全的。其對(duì)于降糖之外是否能夠帶來更多獲益，可能還需要更多的從臨床流行病學(xué)到基礎(chǔ)分子機(jī)制的研究來進(jìn)一步證實(shí)。