過去一年，美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）對2型糖尿病患者中腸促胰素類藥物（GLP-1激動劑和DPP-4抑制劑）上市后的胰腺炎和胰腺癌報告引起的安全性問題進行了獨立地綜合評估，包括非臨床毒理數(shù)據(jù)、臨床試驗數(shù)據(jù)以及流行病學數(shù)據(jù)。其評估結果發(fā)表于2014年2月《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

　　根據(jù)腸促胰素類藥物上市申請?zhí)峁┑拇罅糠桥R床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA再次評估了250項毒理研究，包括18000只健康動物，其中嚙齒類動物15480只，非嚙齒類動物2475只。這些毒理研究中的顯微組織學檢查并未發(fā)現(xiàn)胰腺毒性效應或胰腺炎證據(jù)。未見用腸促胰素類藥物治療大鼠和小鼠2年（即其壽命）出現(xiàn)胰腺腫瘤，甚至在大大超過臨床試驗中的藥物劑量時仍是如此。EMA對歐盟已上市的腸促胰素類藥物（表1）進行了相似的回顧研究。

　　這些毒理研究的缺陷是僅使用了健康動物。因此，F(xiàn)DA又要求上市腸促胰素類藥物的贊助商在糖尿病嚙齒類動物模型中進行了為期3個月的胰腺毒理研究。3項研究已經完成并已提交FDA審查，未見治療相關的胰腺不良反應。另外，有大約120張組織病理切片提供給3位FDA病理學家進行獨立盲法檢查，F(xiàn)DA專家的報告與贊助商的報告一致。

　　FDA審查的臨床安全數(shù)據(jù)庫包括來自200項試驗的數(shù)據(jù)。參加者大約41000例，其中28000例曾使用腸促胰素類藥物，15000例使用達24周以上，8500例使用達52周以上。EMA也對所有在歐盟上市的腸促胰素類藥物的臨床數(shù)據(jù)進行了分析。上市前臨床試驗報告了胰腺炎的發(fā)生有較小的差異（雖然整體的事件數(shù)量較小）。對25項試驗中14611例服用西格列汀的2型糖尿病患者進行匯集分析，未發(fā)現(xiàn)胰腺炎或胰腺癌風險增加的令人信服的證據(jù)。

　　目前。關于腸促胰素類藥物治療2型糖尿病患者的兩項心血管結局試驗SAVOR試驗和EXAMINE試驗已經完成。其中報告的急性胰腺炎發(fā)生率非常低，藥物組和安慰劑組發(fā)生率相似（SAVOR試驗中分別為22例和16例，EXAMINE試驗中分別為12例和8例）。SAVOR試驗中報告的胰腺癌發(fā)生率分別為藥物組5例，安慰劑組12例，EXAMINE試驗中兩組均無胰腺癌發(fā)生。

　　FDA和EMA也獨立分析了一些觀察性研究，以探討腸促胰素類藥物與急性胰腺炎的可能相關性，但結果并不一致。這些研究有某種程度的方法學缺陷，包括效力有限、結果的可信度低、協(xié)變量確定不完全、混雜因素控制不夠。

　　FDA和EMA均認為，關于腸促胰素類藥物與胰腺炎及胰腺癌因果關系的斷言——正如近期文獻和媒體的報告——與目前的數(shù)據(jù)并不一致。FDA和EMA未達成關于其因果關系的最終結論。雖然審查的全部數(shù)據(jù)令人放心，但是在更多數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，胰腺炎將繼續(xù)被認為是與這些藥物相關的風險因素。FDA和EMA認為目前的數(shù)據(jù)已在藥品信息和藥品說明書中得到充分反映。FDA和EMA將繼續(xù)監(jiān)測其安全性問題。目前的策略包括繼續(xù)從心血管結局試驗和正在進行的臨床試驗中系統(tǒng)收集關于胰腺炎和胰腺癌的數(shù)據(jù)，以進行薈萃分析，以及在未來積累更多關于胰腺炎和胰腺癌信號的知識。

　　表1.FDA和EMA批準的腸促胰素類藥物

　　延伸閱讀

　　既往動物實驗未證實利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風險

　　Nyborg等人2010年發(fā)表于Diabetes的文章顯示，對大鼠和小鼠注射利拉魯肽2年(n>1000)和對猴子注射利拉魯肽87周，動物沒有發(fā)生肉眼可見的胰腺炎，并且動物中應用的劑量相當于人類治療劑量的36-60倍。而僅小鼠中可見幾例顯微鏡下的胰腺炎，且與死亡無關。

　　Nyborg等2012年發(fā)表的一項研究對使用利拉魯肽的動物胰腺細胞增殖情況進行了定性評估。結果顯示，肉眼未見與藥物治療有關的胰腺炎證據(jù)。組織學評估顯示：在小鼠中，利拉魯肽大劑量組鏡下未見異常表現(xiàn)；在大鼠中，未見明確胰腺炎的信號；在4周和13周的大鼠研究中，利拉魯肽和對照組均未見異常；在26周的大鼠研究中，利拉魯肽和對照組的異常同樣無明顯差異(P>0.05)，見下表2；利拉魯肽和對照組的細胞增殖情況相似。此外，Vrang等人在Zucker糖尿病肥胖小鼠中研究顯示，為期13周的利拉魯肽治療未導致Zucker糖尿病肥胖小鼠胰腺腺泡和導管細胞重量增加和增殖。

　　臨床試驗未能證實利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風險

　　近期，一項利拉魯肽與其他抗糖尿病藥物相比的前瞻性胰腺炎和胰腺癌風險評估結果發(fā)表于《糖尿病、肥胖與代謝雜志》，流行病學家D.Funch等研究者對美國商業(yè)醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫（2010年2月~2013年3月）中起始利拉魯肽、艾塞那肽、二甲雙胍、吡格列酮或起始DPP-4抑制劑或磺脲類藥物的人群中位隨訪15個月，根據(jù)泊松回歸模型評估了初級住院病人在新的保險索賠中胰腺炎或胰腺癌的發(fā)生率（incidencerate,IR/1000000人年）、比值比（rateratio，RR）和95%CI。

　　結果顯示，利拉魯肽急性胰腺炎的發(fā)生率為187.5/1000000人年，所有非GLP-1為基礎治療藥物急性胰腺炎的發(fā)生率為154.4/1000000人年，二者相比的校正RR為1.10（95%CI：0.81~1.49）。利拉魯肽胰腺癌的發(fā)生率為19.9/1000000人年，所有非GLP-1為基礎治療的胰腺癌發(fā)生率為33.0/1000000人年，校正RR0.65（95%CI：0.26~1.60）。該研究表明，健康保險索賠中急性胰腺炎或胰腺癌的發(fā)生率，利拉魯肽與其他降糖藥物相似。

　　小結

　　胰腺炎是一種多因素疾病，其危險因素除高甘油三酯血癥、肥胖、糖尿病等代謝性疾病以及藥物之外，還包括膽結石、胰腺腫瘤等結構性改變，病毒、細菌等感染因素，腹部外傷、大量飲酒、遺傳等。目前的動物和臨床研究不能證實利拉魯肽增加胰腺炎的發(fā)生風險。未來，更多關于腸促胰素類藥物胰腺炎臨床前安全性研究將會開展。LEADER（利拉魯肽對糖尿病的影響和作用:心血管終點結果評估）研究也將在9000多例2型糖尿病患者中進行胰腺炎安全性評估，其中包括篩查記錄急慢性胰腺炎和膽道疾病病史，在隨訪中測定淀粉酶和脂肪酶水平，對可能有潛在胰腺炎的持久嚴重腹痛的病例給予額外檢查。而且，所有疑似急性胰腺炎的事件將由獨立的事件裁定委員會進行評估。期待這些研究結果為我們帶來更為確鑿的證據(jù)。