玫瑰痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型。美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)的診療指南認(rèn)為，玫瑰痤瘡應(yīng)按照不同亞型給予相應(yīng)的治療。治療方法包括一般護(hù)理、藥物、激光、手術(shù)等。目前針對(duì)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型的α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、肉毒素A及針對(duì)丘疹膿皰型的亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素等的出現(xiàn)，為治療玫瑰痤瘡提供了可能。由于酒石酸溴莫尼定、亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素的使用時(shí)間較短，其安全性及功效性尚需更多的臨床研究證據(jù)。

　　玫瑰痤瘡又稱(chēng)酒渣鼻，典型的臨床表現(xiàn)為面中部為主的一過(guò)性或持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰。部分患者由于皮脂腺及結(jié)締組織過(guò)度增生可出現(xiàn)鼻部或下頜、面頰、前額肥厚性斑塊。還有部分患者會(huì)有眼部不適，程度從輕度干燥至瞼緣炎、結(jié)膜炎、角膜炎，最后甚至危及視力。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)將玫瑰痤瘡分為4個(gè)亞型，分別為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型，并將每個(gè)亞型又依據(jù)嚴(yán)重程度分為3個(gè)等級(jí)。目前認(rèn)為，玫瑰痤瘡的治療應(yīng)按照亞型及分級(jí)不同給予相應(yīng)的治療，其中包括一般護(hù)理、藥物、激光、手術(shù)等方法［1-2］。

　　1.紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型

　　紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型主要通過(guò)脈沖強(qiáng)光、長(zhǎng)脈沖染料激光等物理性方法進(jìn)行治療。目前，α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、肉毒素A已用于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的治療。

　　1.1α腎上腺素能受體激動(dòng)劑：玫瑰痤瘡永久性面部紅斑與真皮血管的大小和密度有關(guān)。管腔較大的真皮血管有平滑肌包繞，平滑肌上有α腎上腺素能受體。外用α腎上腺素能受體激動(dòng)劑使該受體興奮，引起血管收縮，從而使面部紅斑減輕。由于毛細(xì)血管上沒(méi)有平滑肌，因此，用α腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)毛細(xì)血管無(wú)效［3-5］。目前研究較多的α腎上腺素能受體激動(dòng)劑是酒石酸溴莫尼定［6-11］，而羥甲唑啉及塞洛唑啉治療玫瑰痤瘡的研究相對(duì)較少［12-13］。

　　酒石酸溴莫尼定：是高度選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，最早臨床用于治療開(kāi)角型青光眼。一項(xiàng)553例受試者參加的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（活性成分為0.33%溴莫尼定，）治療玫瑰痤瘡面部永久性紅斑有效。藥物在涂抹后30~60min內(nèi)面部紅斑減輕，3~4h達(dá)到療效高峰，可以維持6~12h［14］。另一項(xiàng)對(duì)0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠外用1年的開(kāi)放性臨床研究認(rèn)為，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠每日1次外用無(wú)耐藥性，在使用1年后，臨床紅斑降低程度的評(píng)分與使用3個(gè)月時(shí)無(wú)差異。不良反應(yīng)短暫且輕微，主要發(fā)生在使用后的90d以?xún)?nèi)，主要包括紅斑加重、燒灼感、瘙癢感、接觸性皮炎等［8］。目前0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（MIRVASO?誖）已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療玫瑰痤瘡［5］。

　　羥甲唑啉及塞洛唑啉：羥甲唑啉是塞洛唑啉的衍生物，二者均為選擇性的α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑，同時(shí)也具有部分α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的作用。兩種藥物因有血管收縮作用而被用于治療過(guò)敏性鼻炎、鼻出血及眼結(jié)膜炎。對(duì)于直徑<200?滋m的真皮下小血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉的血管收縮作用不如酒石酸溴莫尼定強(qiáng)；對(duì)于毛細(xì)血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉同酒石酸溴莫尼定一樣無(wú)效。除了收縮血管作用，羥甲唑啉和塞洛唑啉還有抑制中性粒細(xì)胞吞噬作用，并可減少促炎癥因子的產(chǎn)生，因此，對(duì)玫瑰痤瘡的炎性皮疹也有一定作用［5，15］。

　　1.2β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑可以阻斷皮膚血管平滑肌β2腎上腺素能受體的擴(kuò)血管作用，同時(shí)減輕焦慮和心動(dòng)過(guò)速，從而用于減輕面部潮紅，特別是同時(shí)伴有焦慮的面部短暫性潮紅患者。有研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾30~120mg/d可以減輕患者的玫瑰痤瘡紅斑［16］。Park等［17］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合服用普萘洛爾與多西環(huán)素，可以明顯改善玫瑰痤瘡的紅斑和丘疹癥狀。但是，非選擇性B受體阻滯劑對(duì)血壓正常的患者，有可能會(huì)引起低血壓及心動(dòng)過(guò)緩［16］。

　　1.3肉毒素A注射：由于肉毒素A注射后可收縮血管，已用于改善面頸部紅斑。Bloom等［18］用肉毒素A對(duì)25例面部紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者的鼻尖、鼻背及鼻翼進(jìn)行15~45U真皮內(nèi)注射。注射前、注射后1、2、3個(gè)月對(duì)皮膚紅斑進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射后1、2、3個(gè)月與注射前相比，紅斑評(píng)分均明顯降低（P<0.05，P<0.001，P<0.05）。Geddoa等［19］對(duì)22例頸部及前胸壁紅斑患者進(jìn)行肉毒素A注射，90.9%的患者紅斑得到即刻改善。

　　2.丘疹膿皰型

　　丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的局部治療主要包括外用甲硝唑、壬二酸、克林霉素、磺胺醋酰鈉等，目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的局部用藥包括：0.75%甲硝唑凝膠、乳膏、水劑每天2次；1%甲硝唑凝膠及乳膏每天1次；15%壬二酸凝膠每天2次［20］。1%伊維菌素乳膏是美國(guó)Galderma公司研發(fā)的新藥，于2014年12月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)外用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［21］。癥狀嚴(yán)重可口服甲硝唑、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素或異維A酸，但目前美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)亞抗生素劑量多西環(huán)素用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療［22］。

　　2.1亞抗生素劑量多西環(huán)素［16］（subantimicrobialdoseofdoxycycline，SDD）：多西環(huán)素每日50~200mg起到抗生素的作用，該作用與藥物的濃度及劑量相關(guān)，可用于玫瑰痤瘡爆發(fā)或SDD治療抵抗的玫瑰痤瘡患者［1，23］。但是，長(zhǎng)期口服抗生素會(huì)引起細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)。SDD為口服多西環(huán)素每日1次40mg或每日2次，每次20mg，血藥濃度為<0.5?滋g/ml。該劑量被證明有抗炎作用而無(wú)抗生素作用，因此，即使長(zhǎng)期服用也不會(huì)引起細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)［23-24］。已有藥代動(dòng)力學(xué)的研究證明，口服SDD9個(gè)月，未發(fā)生多西環(huán)素治療抵抗，也未引起多西環(huán)素最低抑菌濃度的增高［16］。一項(xiàng)對(duì)537例玫瑰痤瘡患者進(jìn)行的口服SDD16周的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，口服SDD組從第3周開(kāi)始炎癥皮疹明顯減輕（P<0.005），16周時(shí)兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）［22］。另一項(xiàng)研究對(duì)SDD與傳統(tǒng)療法每天口服多西環(huán)素100mg治療玫瑰痤瘡進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SDD在減輕炎癥皮疹數(shù)目上與傳統(tǒng)治療方法相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而傳統(tǒng)方法產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)率是SDD的5倍［16］。美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)SDD用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，對(duì)于僅有紅斑而無(wú)丘疹膿皰的玫瑰痤瘡并未推薦服用。但有研究認(rèn)為，SDD治療紅斑有效。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，826例玫瑰痤瘡患者口服SDD12周后，75%的患者面部紅斑減輕或消失［25］。SDD治療玫瑰痤瘡的作用機(jī)制：①抑制炎癥反應(yīng)。研究證明，玫瑰痤瘡患者皮疹甚至周?chē)恼Ｆつw中均有不同程度的血管周?chē)装Y，在丘疹膿皰型的皮疹中，毛囊皮脂腺單位及周?chē)灿醒装Y反應(yīng)。SDD抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制，包括抑制中性粒細(xì)胞游走及趨化、抑制淋巴細(xì)胞的活化、增生及遷移、下調(diào)腫瘤壞死因子、IL-1B水平、上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子及抑制活性氧的產(chǎn)生［23，26-27］；②抑制血管擴(kuò)張及新生血管的生成。組織病理顯示，玫瑰痤瘡患者皮疹中有明顯的血管擴(kuò)張、血管通透性增高及微血管密度增加，這種病理變化可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）活性增強(qiáng)及一氧化氮（NO）的增加有關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）不僅能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF表達(dá)，還能增加VEGF作用于受體的效力，從而誘導(dǎo)血管生成。SDD能夠抑制MMP的活性，從而抑制VEGF其對(duì)血管的作用［3-4，23］。研究認(rèn)為，NO通過(guò)引起血管擴(kuò)張、水腫、炎癥因子的聚集、損傷性氧自由基的產(chǎn)生等作用在玫瑰痤瘡的發(fā)生中發(fā)揮作用。NO的產(chǎn)生受到構(gòu)成型一氧化氮合酶及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶調(diào)控。SDD能夠抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性，從而達(dá)到治療玫瑰痤瘡的目的［5，23］；③抑制真皮層彈性纖維、血管壁的破環(huán)。玫瑰痤瘡患者皮損中有明顯的彈性纖維變性，這會(huì)導(dǎo)致微血管缺乏真皮組織的支撐而出現(xiàn)微血管擴(kuò)張。SDD能夠抑制MMP的活性，從而減少真皮組織的破壞［28-29］。目前，ORACEA?誖被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，其成分為多西環(huán)素膠囊40mg，包括30mg即釋型多西環(huán)素及10mg緩釋型多西環(huán)素［24］。我國(guó)目前尚無(wú)亞抗生素劑量的多西環(huán)素。

　　2.2伊維菌素：是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)多種寄生蟲(chóng)均具有驅(qū)殺作用。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論口服或外用伊維菌素對(duì)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡均有治療作用［5，16，21］，但目前，僅1%伊維菌素乳膏外用被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。伊維菌素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的機(jī)制目前尚不清楚，可能與其對(duì)毛囊螨蟲(chóng)的殺滅作用及其抗炎癥作用有關(guān)［30］。有研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠下調(diào)核因子?資B激活通路，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子的產(chǎn)生減少，從而起到抗炎作用［5］。目前，伊維菌素的安全性及功效性已得到一系列研究的證實(shí)［31-33］。其中一項(xiàng)對(duì)1%伊維菌素每日外用1次與15%壬二酸每日外用2次的研究發(fā)現(xiàn)，外用1%伊維菌素的不良反應(yīng)較15%壬二酸發(fā)生率低，分別為1.3%及5.3%［32］。另一項(xiàng)962例受試者參加的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次1%伊維菌素與每日外用2次0.75%甲硝唑凝膠相比，1%伊維菌素對(duì)丘疹膿皰的無(wú)論從研究者評(píng)價(jià)或患者滿(mǎn)意度方面都要要明顯優(yōu)于0.75的甲硝唑凝膠，不良反應(yīng)則與0.75%的甲硝唑凝膠相當(dāng)［33］。

　　2.3其他：目前還有一些治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的藥物尚處于研究階段，如能夠抑制炎癥介質(zhì)、Toll樣受體活性及抑制促炎癥細(xì)胞因子作用的過(guò)氧化脲；有干擾細(xì)胞質(zhì)膜及廣譜抗菌作用的抗菌肽奧米加南；能夠減少炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、可作用于多個(gè)抗炎通路的Sarecyclinehydrochlorid等［34］。

　　3.結(jié)語(yǔ)

　　玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療應(yīng)按照亞型及分級(jí)不同選擇相應(yīng)的治療方法。以上藥物的出現(xiàn)為更好地治療玫瑰痤瘡提供了一定的可能。但由于藥物的使用時(shí)間均較短，其安全性及功效性尚需更多臨床研究的證據(jù)。