Ⅲ期結(jié)腸癌：化療后循環(huán)腫瘤DNA分析可識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者

對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌患者，輔助化療可通過消除微小殘留病變來預(yù)防復(fù)發(fā)。但是，目前尚不能確定哪些患者在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后仍有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

澳大利亞WalterandElizaHall醫(yī)學(xué)研究所JeanneTie的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，化療后循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析可識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的Ⅲ期結(jié)腸癌患者，而術(shù)后ctDNA是有前景的Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后標(biāo)志物[1,2]。研究結(jié)果近日發(fā)表于《JAMAOncology》。

研究者表示，支持在這一復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群（可能從其他治療中受益）中進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)，從而為其帶來更多選擇。

研究細(xì)節(jié)

在該項(xiàng)多中心、基于人群的隊(duì)列研究中，從2014年到2017年，研究人員前瞻性招募了100例新診斷Ⅲ期結(jié)直腸癌且行R0切除的患者，這些患者在術(shù)后接受了6個(gè)月輔助化療（基于奧沙利鉑方案或氟嘧啶單藥）。

在納入最終分析的96例患者（3例因Ⅳ期疾病而排除，1例因術(shù)后血液樣本問題而排除），測(cè)序分析了15個(gè)常見結(jié)直腸癌突變基因，并鑒定了其體細(xì)胞突變。

主要終點(diǎn)為檢測(cè)ctDNA水平和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFI）。

結(jié)果顯示，在96個(gè)術(shù)后樣本中，有20個(gè)（21%）可檢測(cè)到ctDNA（ctDNA陽(yáng)性）。在88個(gè)化療后樣本中，有15個(gè)（17%）可檢測(cè)到ctDNA。

術(shù)后ctDNA陽(yáng)性與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR3.8，P<0.001，圖1A）；術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者中，3年RFI事件比例為47%，而無(wú)法檢測(cè)出ctDNA（ctDNA陰性）患者為76%。

化療后ctDNA狀態(tài)與RFI密切相關(guān)（HR6.8，P<0.001，圖1B）；化療后ctDNA陽(yáng)性患者3年RFI事件比例為30%，而ctDNA陰性患者為77%。

調(diào)整已知臨床病理危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后ctDNA狀態(tài)與RFI獨(dú)立相關(guān)性最強(qiáng)（HR7.5，P<0.001）。

述評(píng)

在同期述評(píng)中，美國(guó)馬里蘭州健康科學(xué)統(tǒng)一服務(wù)大學(xué)HarryBurke和休斯頓MD安德森癌癥中心ScottKopetz表示，在實(shí)施具有治愈意圖的療法后，患者和醫(yī)生都會(huì)想到一個(gè)關(guān)鍵問題：癌癥能治愈嗎？不幸的是，由于目前的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性，因此，無(wú)法確定所有的腫瘤細(xì)胞都已被根除，無(wú)法確保治愈。

Burke和Kopetz指出，術(shù)后可檢測(cè)到ctDNA的存在，可能意味著這些患者不能從輔助化療獲益。然而，當(dāng)前的研究確定了一個(gè)患者亞組，即術(shù)后可檢測(cè)到ctDNA，但化療后有較長(zhǎng)的無(wú)病期且可潛在治愈的患者，這是一條非常有價(jià)值的信息。

點(diǎn)亮CRC無(wú)化療治療希望的BEACON試驗(yàn)結(jié)果遭質(zhì)疑？

最近報(bào)道的BEACON試驗(yàn)表明，對(duì)于BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性CRC患者，與傳統(tǒng)化療相比，三聯(lián)靶向治療方案（BRAF抑制劑Encorafenib、MEK抑制劑Binimetinib和EGFR抑制劑西妥昔單抗）顯著改善總生存（OS）。BEACON試驗(yàn)結(jié)果最早在世界胃腸癌大會(huì)（WCGC）上公布，現(xiàn)已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上正式發(fā)表[3]。

因該試驗(yàn)結(jié)果可能改變臨床實(shí)踐，其廣受胃腸道癌癥專家稱贊，但是，同時(shí)也遭受了直言不諱的腫瘤學(xué)評(píng)論家的嚴(yán)厲批評(píng)[4]。

評(píng)論

在WCGC上，該研究的主要研究者、美國(guó)得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心ScottKopetz評(píng)論說：“該研究是在前瞻性生物標(biāo)志物定義亞組（BRAFV600E突變CRC患者）中，證實(shí)無(wú)化療的靶向治療方案可帶來生存獲益的第一個(gè)證據(jù)。”

Kopetz指出，該三聯(lián)療法用于治療轉(zhuǎn)移性CRC已被寫入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南。

在最近的Medscape視頻評(píng)論中，英國(guó)牛津癌癥中心DavidKerr認(rèn)為，BEACON試驗(yàn)結(jié)果將改變臨床實(shí)踐。

但是，這項(xiàng)研究遭到了美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)VinayPrasad的嚴(yán)厲批評(píng)。Prasad在他的播客（podcast）上稱，BEACON試驗(yàn)是一項(xiàng)“報(bào)告最差的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，原因是：其未能提供基本信息、對(duì)照組方案的選擇詳細(xì)信息，以及對(duì)原始公布的方案多次修改等。

Prasad指出，BEACON試驗(yàn)存在“很多缺陷”。比如，選擇西妥昔單抗（該治療對(duì)BRAFV600E突變CRC沒有作用）作為對(duì)照治療，沒有闡述清楚對(duì)照組接受兩種治療選擇的患者比例分別是多少。另外，該試驗(yàn)中沒有患者的完整納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

Prasad還指出，關(guān)于從轉(zhuǎn)移性疾病診斷到入組的時(shí)間，入組前患者存活了多長(zhǎng)時(shí)間，以及簽署研究協(xié)議前后的治療方法，均未闡明。

Prasad表示，應(yīng)對(duì)發(fā)表的BEACON試驗(yàn)文章“深入審查”。該文章讀起來更像是新聞稿，而不是科學(xué)文章，并且它沒有回答讀者想知道的基本問題。

研究結(jié)果細(xì)節(jié)

BEACON是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)，納入665例先前接受一種或兩種治療方案后疾病進(jìn)展的BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性CRC患者?；颊弑环譃槿M：一組接受三聯(lián)靶向治療（Encorafenib、Binimetinib和西妥昔單抗），一組接受雙聯(lián)靶向治療（Encorafenib+西妥昔單抗），第三組（對(duì)照組）接受標(biāo)準(zhǔn)化療[醫(yī)生選擇的西妥昔單抗+伊立替康，或西妥昔單抗+FOLFIRI（亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康）]。

結(jié)果顯示，三聯(lián)療法組的中位OS為9.0個(gè)月，對(duì)照組為5.4個(gè)月[死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.52，P<0.001]。雙聯(lián)療法組的中位OS為8.4個(gè)月（與對(duì)照組相比的死亡HR為0.60，P<0.001，圖2）。

三聯(lián)療法組的客觀緩解率為26%，而對(duì)照組為2%（P<0.001）。雙聯(lián)療法組客觀緩解率為20%，也顯著高于對(duì)照組（P<0.001）。

在安全性方面，三聯(lián)療法組中3級(jí)或更高級(jí)別不良事件發(fā)生率為58%，雙聯(lián)療法組為50%，對(duì)照組為61%。

幽門螺桿菌感染后患胃癌的危險(xiǎn)因素有哪些？

美國(guó)一項(xiàng)納入371,813例幽門螺桿菌感染患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，少數(shù)民族和吸煙者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。若成功根除幽門螺桿菌，可降低患胃癌風(fēng)險(xiǎn)[5]。

研究細(xì)節(jié)

幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。研究者從美國(guó)退伍軍人健康管理局（VeteransHealthAdministration）收集了自1994年1月至2018年12月診斷為幽門螺桿菌感染的患者（371,813例，中位年齡為62歲，92.3%為男性）的數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估檢出幽門螺桿菌后遠(yuǎn)端胃腺癌的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素。

主要研究終點(diǎn)為在檢出幽門螺桿菌感染后30天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)遠(yuǎn)端胃腺癌的診斷情況。研究者通過競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)行了事件調(diào)查（在發(fā)生癌癥前死亡為競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)）。

結(jié)果顯示，幽門螺桿菌感染后5年、10年和20年的胃癌累計(jì)發(fā)生率分別為0.37%、0.5%和0.65%。

與胃癌相關(guān)的因素包括檢出幽門螺桿菌感染時(shí)的年齡較大[亞組風(fēng)險(xiǎn)比（SHR）1.13，P<0.001]、黑人/非裔美國(guó)人（SHR2.00）、亞裔（SHR2.52）、西班牙裔或拉丁裔（SHR1.59，P<0.001）、吸煙史（SHR1.38，P<0.001）。

與男性相比，女性患胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（SHR0.52，P<0.001）；對(duì)于基于血清抗體陽(yáng)性檢測(cè)出幽門螺桿菌感染的患者，其患癌風(fēng)險(xiǎn)也較低（SHR0.74，P=0.04）。

對(duì)于接受幽門螺桿菌感染治療的患者，其患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高（SHR1.16，P=0.51）；但是，對(duì)于治療后證實(shí)幽門螺桿菌根除的患者，其患胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低（SHR0.24，P<0.001）。