乳腺癌是女性發(fā)病率最高、死亡率居第二的惡性腫瘤,其中,HER-2陽性的乳腺癌約占所有類型的四分之一,兇險之處在于侵襲性更強、進展更快、惡性程度更深,手術治療后仍易快速發(fā)生復發(fā)或轉移。
幸運的是,一系列靶向HER2的藥物不斷問世,尤其是克星藥物曲妥珠單抗大顯神威,大幅度提高了該類型乳腺癌患者的生存期。
近年來,免疫治療成為腫瘤治療的熱點。相較于黑色素瘤、肺癌等,乳腺癌的療效不盡如人意,學術界認為其原因在于乳腺癌細胞沒有免疫原性,對免疫療法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年會上公布的一些數據,讓我們看到一些別樣的風景。
聊數據之前,我們先了解乳腺癌免疫的兩個重要概念。一個是腫瘤浸潤淋巴細胞,另一個是腫瘤微環(huán)境。
腫瘤浸潤淋巴細胞
腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)在腫瘤免疫治療中是一個重要概念,是指聚集在腫瘤病灶區(qū)域內的淋巴細胞。
既往研究顯示在多種實體瘤中TILs具有潛在的療效評估和預后價值,乳腺癌也不例外。從分型上說,三陰性乳腺癌的TILs水平最高,HER2陽性乳腺癌次之,激素受體陽性/HER2陰性型TILs水平相對最低。同一類型的乳腺癌,TILs水平越高,免疫治療的效果和預后越好。
腫瘤微環(huán)境
萬事須有“度”,免疫系統(tǒng)也不例外。免疫系統(tǒng)也會受加油和剎車兩個踏板的控制,在正常情況下能穩(wěn)步前進,也會不超速引起過敏。腫瘤的發(fā)生打破這一穩(wěn)定,它猛踩剎車迫使免疫系統(tǒng)“減速”。
在乳腺癌病灶中,免疫系統(tǒng)以T淋巴細胞為主(70%-80%),其次是B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)以及呈遞抗原的樹突狀細胞。以上各類細胞攻擊腫瘤的步伐就會被“限速”,腫瘤就能逃逸和進展。
那么免疫治療的目的,就是猛加油門,驅動更多的正義部隊T淋巴細胞打入敵軍,遷移并滲透到腫瘤微環(huán)境中,識別腫瘤特異性抗原,最終殺傷腫瘤細胞。
免疫療法應用于
HER2陽性乳腺癌的證據
證據一,HER2陽性的乳腺癌細胞周圍會存在大量TILs。
證據二,在乳腺癌中,PD-L1主要表達于TILs上,而不在腫瘤細胞上,所以周圍聚集大量TILs的HER2陽性乳腺癌細胞應該也對PD-1類抗體敏感。
證據三,抗HER2的曲妥珠單抗本來就能通過免疫機制殺傷乳腺癌細胞。因此曲妥珠單抗與PD-1抗體的聯(lián)合應用很可能有加成作用。
證據四,乳腺癌的腫瘤突變負荷(TMB)水平位于所有腫瘤的中等水平,理論上對免疫療法應該是有一定響應的。
所以,如果選擇合適的乳腺癌亞型,合適的方案在合適的時機實施免疫療法,就會增加勝算。最近在歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會(ESMO)乳腺癌分會上,參會的Evandro教授為我們總結了免疫療法應用于HER2陽性乳腺癌的一些啟示和指引。
1)PD-1抑制劑僅對PD-L1陽性的亞型有效。
2)PD-1抑制劑對TILs高水平的亞型有效。
■K藥+曲妥珠單抗對PD-L1陽性患者療效顯著
一項針對HER2陽性的轉移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究顯示,PD-1單抗K藥(Keytruda,默沙東)+曲妥珠有協(xié)同作用,其客觀緩解率達15%,中位隨訪達13.6個月。其中PD-L1陽性患者客觀緩解率為15.2%。疾病控制率為24%。PD-L1陽性患者的中位疾病控制持續(xù)時間為11個月,5例患者仍接受治療,截至統(tǒng)計時,仍未出現(xiàn)疾病進展。但對PD-L1陰性患者臨床受益不明顯。
■阿特珠單抗聯(lián)合T-DM1對PD-L1陽性及TILs高水平亞型有效
一項針對200名HER2陽性的局部晚期及轉移性乳腺癌患者的隨機II期臨床試驗顯示:
阿特珠單抗(Atezolizumab)與T-DM1聯(lián)合方案對于PD-L1陽性亞型的中期無進展生存期從6.8個月延長至8.2個月,對TILs高水平亞型的患者,中期無進展生存期從5.3個月延長至8.5個月,但對PD-L1陰性及TIL低水平亞型的患者沒有明顯收益。
總之,免疫治療是HER2陽性乳腺癌患者可期待的新治療策略,尤其是PD-1/PD-L1抗體取得了令人欣喜的研究成果。對于免疫治療機制的探索有助于對乳腺癌免疫基礎的了解,而各類治療策略的治療潛力仍須進一步研究。了解免疫治療的反應模式、探究聯(lián)合治療的療效及安全性、確定可靠的免疫標志物是未來的研究方向。
對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。
健客價: ¥771.治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療,預防復發(fā)。
健客價: ¥34適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。
健客價: ¥165.4適用于絕經后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應,可考慮使用本品。 適用于絕經后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價: ¥124.8適用于絕經后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價: ¥513.8絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價: ¥43.81、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥120主要治療消化道腫瘤,對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價: ¥421. 適用于經他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經后婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人,若對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應,可考慮使用本品。
健客價: ¥90.4用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);對惡性腫瘤可作為輔助治療劑(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客價: ¥8.6用于結腸癌輔助化療、結直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見內包裝說明書)
健客價: ¥160扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術和化療者輔助治療用藥,有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學藥品抗癌治療的基礎上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質量。
健客價: ¥117.2絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價: ¥61.8主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質。
健客價: ¥441.各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病; 2.頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??; 3.乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥97適用于經他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經后婦女的晚期乳腺癌。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫希芬呈陽性的臨床反應,可考慮使用本品。
健客價: ¥160主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質。
健客價: ¥61益氣化瘀,清熱解毒,用于肺癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤患者化療的輔助治療。
健客價: ¥2301、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓??; 2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病; 3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥49結腸癌輔助化療:卡培他濱適用于Dukes'C期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)都不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV)。已有試驗數據表明卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療可較5-FULV改善無病生存期和總生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes'C期結腸癌進行輔助治療時,可參考以上研究結
健客價: ¥405.8本品可用于月經不調、功能性子宮出血及子宮內膜異位癥等。還可用于晚期乳腺癌、子宮內膜癌。
健客價: ¥14.8乳腺癌、肺癌、銀屑病。
健客價: ¥31本品用于治療乳腺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、宮頸癌。
健客價: ¥86絕經后婦女雌激素受體陽性/或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價: ¥282