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惡性腫瘤與胰島素抵抗

2017-12-06 來源:腫瘤代謝營養(yǎng)治療  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:與胰島素結構相似,但不在胰島細胞內(nèi)合成,由機體多種組織、器官合成和分泌

 

 
  胰島素抵抗:一定劑量的胰島素的生物學效應低于正常預計值的一種病理生理狀態(tài)。其概念最早于20世紀30年代被提出,當時學者發(fā)現(xiàn),糖尿病患者個體之間對外源性胰島素降低血糖的反應存在差異,第一次使用了“胰島素抵抗”一詞。而隨著研究的不斷深入,學者們發(fā)現(xiàn)糖、脂肪代謝異常均與胰島素抵抗有著密切聯(lián)系。
 
  目前,胰島素抵抗通用的診斷指標是采用正常血糖胰島素鉗夾技術測定葡萄糖代謝速率(GDR),GDR>9mg/min被定義為胰島素抵抗。國內(nèi)則多采用空腹血漿胰島素(FIN,單位是μU/ml)與空腹血糖(FBG,單位是mmol/L)乘積的倒數(shù)作為判斷標準,若該數(shù)值<1.0,則認為存在胰島素抵抗。
 
  胰島素抵抗并非單一因素所致,遺傳因素、環(huán)境因素及行為因素均參與其中。胰島素自胰島β細胞分泌后,經(jīng)血液運輸?shù)礁?、脂肪、肌肉等組織和器官,之后與細胞膜上的胰島素受體特異性結合,進而通過級聯(lián)反應發(fā)揮效應。在這一過程中的任何一步發(fā)生缺陷,都可能導致胰島素抵抗的發(fā)生。
 
  高胰島素血癥是重要危險因素
 
  20世紀初研究者發(fā)現(xiàn)高血糖與腫瘤之間有某種相關性。目前,關于胰島素抵抗與腫瘤之間存在聯(lián)系的說法已基本得到公認。而有關胰島素抵抗與胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌等癌癥的發(fā)生及患者預后間的關系也有大量報道。
 
  由于結直腸癌的發(fā)生與高熱量、高脂肪、低纖維飲食等危險因素相關,且其發(fā)病率與肥胖發(fā)生率平行,研究者較早關注到其與胰島素抵抗的關系。埃森(Essen)和焦萬努奇(Giovannucci)最先提出了“高胰島素血癥一結直腸癌假設”,認為連接代謝綜合征、糖尿病和腫瘤的橋梁是高胰島素血癥。
 
  一項在全美開展的研究對118403名女性注冊護士中位隨訪18年后發(fā)現(xiàn),有T2DM病史者患結直腸癌的危險升高[危險比(RR)=2.39],而糖尿病病史超過15年者的RR反而有所下降。作者認為,這可能與糖尿病病史較長的患者已經(jīng)由高胰島素及胰島素抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素分泌絕對不足有關。這更加提示胰島素抵抗及高胰島素狀態(tài)是結直腸癌的重要危險因素。博魯簡(Borugian)等通過大鼠研究也證明,高胰島素血癥可促進致癌劑誘發(fā)的直腸、結腸腫瘤細胞的生長。
 
  目前多數(shù)研究認為,胰島素-IGF-1/IGFBP功能失調(diào)及其下游信號傳導通路異常是與腫瘤發(fā)生作用的關鍵環(huán)節(jié)。
 
  胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥,使外周血中IGF-l水平升高,而IGF-1通過其通路下游成員Shc、Grb2和SOS等激活RAS等通路。胰島素和IGF-1還可以通過胰島素受體底物-l(IRS-l)激活PI3K信號通路。IRS-1還與E鈣鉆素、β鏈接素形成復合物,從而與細胞粘附有關。IGF-1還可使β鏈接素蛋白更穩(wěn)定,后者是Wnt信號通路最重要的分子之一。除與IGF-1結合外,IGFBP還與其他分子存在相互作用,如與整合素α5βl、潛伏型TGFβ結合蛋白-1及TGFβ受體V等。這些蛋白與蛋白之間的相互作用將對相應通路產(chǎn)生一定影響。胰島素-IGF-l/IGFBP軸引起的上述信號通路變化,最終將影響腫瘤的發(fā)生。
 
  此外,IGF-2也可促進多種細胞增殖,抑制細胞凋亡。正常情況下,其表達受基因印記的調(diào)控。中川(Nakagawa)等研究表明,IGF-2基因印記丟失(LOI)可致雙等位基因表達,從而致IGF-2水平增高。流行病學調(diào)查提示,有大腸癌家族史者發(fā)生LO1的危險度提高到5.15倍,有大腸粘膜增生史者發(fā)生LO1的危險度提高到4.72倍;LO1在腺瘤者的發(fā)生率提高到3.46倍,而在大腸癌者中則升高到21.7倍。腫瘤中IGF-2的表達量異常增加及LO1的現(xiàn)象,提示IGF-2的表達異常是腫瘤發(fā)生的相關因素。但腫瘤中IGF-2印記形成和丟失的機制尚不清楚,可能是與等位基因差異性甲基化區(qū)域(DMR)的甲基化狀態(tài)等相關。有研究對20例原發(fā)性大腸癌患者的癌組織進行序列分析發(fā)現(xiàn),其中12例有IGF-2印記丟失者的IGF-2DMR呈低甲基化狀態(tài),而8例印記正常者的IGF-2DMR表現(xiàn)為正常的半甲基化狀態(tài)。
 
  胰島素-IGF/IGFBP通路相關藥物研究
 
  在動物模型中,IGF-IR拮抗劑可抑制腫瘤細胞的形成和生長,并提高腫瘤細胞對化療藥物的凋亡易感性。近來,針對IGF-IR的單抗藥物已經(jīng)先后公布了I/II期臨床試驗結果。
 
  在胰腺癌的治療中,吉西他濱聯(lián)合IGF-IR拮抗劑/DR-5激動劑(conatu-mumab)較吉西他濱單藥顯示部分緩解(PR)率升高及無進展生存(PFS)期的改善。2011年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會報道另一種IGF-IR單抗dalotuzumab聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗治療K-ras基因野生型晚期大腸癌患者初步研究結果,但患者PFS期和總生存(05)期均劣于安慰劑聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗組患者。
 
  目前關于胰島素-IGF/IGFBP信號通路中IGF-2基因印記丟失、IGFBP-3抑制腫瘤生長的研究也成為熱點。相信隨著分子生物學的不斷進展,對胰島素-IGF/IGFBP通路研究不斷深人,針對這一通路藥物定會在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用。
 
  IGF家族與腫瘤發(fā)生相互作用的可能機制
 
  IGF家族:IGF:IGF-1、IGF-2
 
  IGFR:IGF-1R、IGF-2R
 
  IGF結合蛋白(IGFBP)
 
  IGF-1:對于正常細胞并非必需,但對于惡性細胞有較強有絲分裂原性和杭凋亡活性;能通過腫瘤細胞自分泌或旁分泌產(chǎn)生,促進其分化、生長
 
  IGF-2:與胰島素結構相似,但不在胰島細胞內(nèi)合成,由機體多種組織、器官合成和分泌
 
  IGF結合蛋白(IGFBP):IGF的活性調(diào)節(jié)因子,主要在肝臟合成,只與IGF結合而不與胰島素結合;主要作用包括調(diào)節(jié)IGF,在特定細胞基質(zhì)中儲存IGF,但不依賴IGF而發(fā)揮作用。
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