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癌癥免疫治療的下一個困難:如何克服非T細胞炎癥性腫瘤微環(huán)境

摘要:大部分實體腫瘤晚期患者具有自發(fā)的T細胞炎癥性腫瘤微環(huán)境。其特點表現為:腫瘤抗原能夠被癌癥病人T細胞識別,這一分子識別促進了疫苗治療的發(fā)展,增加了腫瘤抗原特異性T細胞作為一種治療靶標的可能。此外,它為確定腫瘤抗原特異性T細胞在血液和腫瘤部位的數量提供工具。

  越來越多的證據表明,大部分實體腫瘤晚期患者具有自發(fā)的T細胞炎癥性腫瘤微環(huán)境。其特點表現為:腫瘤抗原能夠被癌癥病人T細胞識別,這一分子識別促進了疫苗治療的發(fā)展,增加了腫瘤抗原特異性T細胞作為一種治療靶標的可能。此外,它為確定腫瘤抗原特異性T細胞在血液和腫瘤部位的數量提供工具。

  這一表型對于處于癌癥早期的病人具有積極的預后價值,因為這表明了宿主嘗試著產生抗腫瘤免疫反應,反應出一個可以改善患者預后的生物過程。

  在轉移性疾病中,這種癥狀的出現與幾種免疫療法的臨床反應相關,如癌癥疫苗、監(jiān)測點阻斷劑和過繼性T細胞轉移治療。由于這類病人對這些療法的臨床反應率高,加上早期數據顯示聯合多種免疫療法共同治療的效果更好,似乎表明免疫治療對不同癌癥的病人都有效果會成為現實。當然,這需要這些病人都有一個共同的生理特點,那就是都具有自發(fā)的T細胞炎癥性腫瘤微環(huán)境。

  因此,下一步的重點要放在如何開發(fā)新的干預治療方法,這些治療方法能夠使得免疫療法在不具有自發(fā)T細胞炎癥腫瘤微環(huán)境的病人中有效。??梢灶A見的是,這些科學研究的最終是一個擴大隊列的干預方法,因為它會使得更多的患者在臨床上受益于免疫治療。

  一個黑色素瘤模型和其它的腫瘤模型給出了自發(fā)T細胞致敏和T細胞炎癥微環(huán)境的證據。免疫抑制作用阻礙了免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用,如PD-L1和PD-1相互作用,IDO,及調節(jié)性T細胞。新的干預治療方法旨在阻斷這些抑制免疫反應的通路,而且已經取得了一定的成功,特別是PD-1抗體和PD-L1抗體療法。療效似乎主要受到病人是否具有T細胞炎癥腫瘤微環(huán)境的限制,通過使腫瘤浸潤性CD8+T細胞重新獲得增殖的能力可能可以解決這一問題。不具有自發(fā)T細胞致敏的腫瘤微環(huán)境的病人需要新的干預治療,使得他們對目前的免疫療法有反應。

  研究發(fā)現,STING(干擾素基因的刺激物)通路的激活能夠觸發(fā)自發(fā)抗腫瘤T細胞反應,因為它的激活最終導致IFN的產生(如圖1所示),小鼠機理實驗已證實了IFN的產生與癌細胞在體內的早期先天免疫識別有關。先天免疫催化劑,如STING激活劑、局部放療、腫瘤間質調節(jié)劑、原癌基因通路和腸道菌群的調節(jié),這些都可以在人體內提高內源性免疫抗腫瘤的活性。最終,在阻斷抑制免疫反應通路的同時,可能需要聯合療法去驅動新的免疫反應,這樣才能最大限度提高患者在臨床免疫治療的反應率。

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