DPP-4抑制劑

　　心血管安全性待進一步驗證

　　盡管已有研究均表明，總體來看DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性，但SAVOR研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀升高因心衰住院風險。2014年在美國心臟病學會（ACC）年會上公布的EXAMINE研究亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，阿格列汀不增加心血管死亡和突發(fā)心臟死亡。另一項分析顯示，在2型糖尿病合并急性冠脈綜合征（ACS）的患者中，阿格列汀組和安慰劑組復合終點（全因死亡、非致死性心梗和卒中、不穩(wěn)定性心絞痛所致緊急血運重建、因心衰住院）發(fā)生率相似。其中，阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發(fā)生率分別為3.1%和2.9%（風險比為1.07）。此外，有心衰史/有心衰標志物異常的患者使用阿格列汀不會導致新發(fā)心衰和心衰惡化。

　　那么DPP-4抑制劑的心血管安全性如何？臨床醫(yī)師在處方DPP-4抑制劑時應如何權衡利弊？

　　DPP-4抑制劑因具有對α、β細胞的雙重作用而成為新型口服降糖藥物。近年多項臨床隨機對照試驗、薈萃分析結果均已表明DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性，甚至可降低心血管事件發(fā)生率。

　　SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究納入人群均為合并明確心血管病或多個高危因素的2型糖尿病患者，結果顯示，DPP-4抑制劑組的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的復合終點發(fā)生率與安慰劑組相似，表明DPP-4抑制劑并未增加心血管終點事件的風險，從而為這類藥物的心血管安全性提供了強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。但在SAVOR研究中發(fā)現(xiàn)沙格列汀組因心衰住院的患者比例高于安慰劑組（3.5%對2.8%；P=0.007），不過沙格列汀對心衰所致的死亡率沒有影響，目前尚沒有明確的機制對此進行解釋，但臨床上仍應該保持警惕。EXAMINE研究亞組分析顯示阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發(fā)生率分別為3.1%和2.9%，兩組之間沒有統(tǒng)計學差異。兩項研究入組人群年齡分布、病程、既往有心衰患者比例以及干預藥物均不同，故橫向比較時不能忽視其他變量對研究結論的影響。

　　涵蓋中國人群、旨在評估西格列汀心血管安全性的臨床研究（TECOS）正在全球38個國家進行，而關于利格列汀心血管結局的CAROLINA研究結果預期將在2018年后發(fā)布。隨著越來越多臨床試驗結果的揭曉，我們將得到更多關于DPP-4抑制劑心血管安全性（包括心衰）的循證醫(yī)學證據(jù)，有助于多角度、多方位評價其安全性。

　　基于DPP-4抑制劑對α、β細胞具有雙重作用的特性，其降糖療效、低血糖風險小等作用毋庸置疑。臨床醫(yī)師在處方此類藥物時，還要兼顧患者的心功能狀況及其相關檢測指標，最大限度地發(fā)揮這類藥物的優(yōu)勢，規(guī)避不良事件的發(fā)生。

　　2GLT-2抑制劑

　　連續(xù)獲批上市

　　繼首個鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT-2）抑制劑卡格列凈（Canagliflozin）于2013年被美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市后，2014年1月和8月，達格列凈（Dapagliflozin）和艾格列凈（Empagliflozin）相繼獲得FDA批準上市。目前該類降糖藥中的Luseogliflozin、Tofogliflozin和Ertugliflozin處于研發(fā)后期階段。

　　SGLT-2抑制劑使尿糖排出增加，滲透性利尿是否會增加泌尿生殖道感染，以及多尿是否會增加鈉、鈣丟失而引起低血壓及骨質疏松？在心血管風險方面是否安全？是否增加腫瘤的發(fā)生及造成肝臟損害？

　　SGLT-2抑制劑是一種新型抗高血糖藥物，它可以高選擇性地抑制SGLT-2、特異性抑制濾過葡萄糖在腎小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄、不依賴于胰島素直接有效地降低血糖。在糖尿病病程各個時期、甚至胰島β細胞功能已衰竭的患者中也可有效降糖。該類藥物低血糖事件發(fā)生率低，且具有一定減輕體重、降低血壓的效果。在其他治療方案已失效的情況下，加用該類藥物仍可有效地發(fā)揮作用。

　　達格列凈是SGLT-2抑制劑的一種，目前已在歐美國家上市。達格列凈用于中國2型糖尿病治療的申請已經(jīng)提交，正在等待審批。

　　尿中葡萄糖排出增加是否增加泌尿系感染風險是人們關注的問題之一?，F(xiàn)有資料顯示，與安慰劑相比，達格列凈2.5mg沒有增加泌尿系感染率，5mg和10mg組泌尿系感染率輕度升高。但大部分泌尿系感染為輕至中度，且對標準抗感染治療有效，很少患者因此而停止或中斷治療。

　　臨床研究顯示達格列凈并沒有影響血清電解質濃度。達格列凈治療24周后，患者平均血鈉、鉀、鈣、碳酸氫鹽和氯化物水平未發(fā)生有臨床意義的改變。達格列凈沒有影響鈣離子代謝，沒有因此造成骨質疏松。

　　一項雙盲、安慰劑對照研究顯示，與安慰劑比較，在經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，達格列凈治療102周后對骨形成及再吸收標志物或骨礦物質密度無影響。血清鈣、甲狀旁腺素和25-羥維生素D水平均未發(fā)生有臨床意義的變化。

　　達格列凈降低血壓最高達5mmHg,但很少引起低血壓。達格列凈對血脂有影響，可使低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇均有一定水平升高，但不能僅憑絕對值高低得出達格列凈對血脂有不利影響的結論，更不能僅憑對血脂結果來判斷其對心血管安全性的影響。目前數(shù)據(jù)顯示達格列凈不增加心血管事件風險。

　　有關達格列凈與腫瘤發(fā)生風險的關系，雖然格列凈與對照組間膀胱癌和乳腺癌發(fā)生率不同，但在研究中，所有膀胱癌患者均在起始治療2年內診斷出，乳腺癌均在達格列凈起始治療1年內診斷出，這提示可能很多個案在之前就存在膀胱癌或乳腺癌，難以明確是否與達格列凈治療有關。在中國進行的為期24周的研究中，達格列凈治療組患者未發(fā)生腎盂腎炎、腎功能衰竭或惡性腫瘤不良事件。

　　關于肝臟損害，總體而言，達格列凈和對照藥之間未發(fā)現(xiàn)肝臟不良事件和肝臟實驗室檢測結果有顯著差異。達格列凈的毒理學試驗未提示肝臟毒性結果。

　　對于新藥物，人們除了關注其有效性以外，安全性更是需要關注的問題。隨著時間的推移、藥物暴露量的增加，關于其安全性的數(shù)據(jù)會不斷被補充完善。目前認為，達格列凈作為飲食和運動基礎上的補充治療，對成年2型糖尿病患者改善血糖控制的效益超出其風險。