我國(guó)妊娠期甲狀腺疾病診治六大誤區(qū)及對(duì)策

2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師年會(huì)于7月12~14日在美麗的海濱城市青島隆重舉行。本次年會(huì)以「新時(shí)代、新征程、新使命」為主題，圍繞甲狀腺疾病等內(nèi)分泌代謝性疾病，為參會(huì)者帶來了領(lǐng)域的最新成果、最新理念和學(xué)術(shù)方向。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院?jiǎn)沃移G教授聚焦妊娠與甲狀腺疾病等方向的研究成果為國(guó)家制定方針政策提供了重要依據(jù)。在本次會(huì)議上，單教授從2017年一項(xiàng)問卷調(diào)查入手，絲絲入扣地分析了妊娠期甲狀腺疾病的診治誤區(qū)，并引用最新指南和研究數(shù)據(jù)給出了行之有效的應(yīng)對(duì)策略。

從TSH切點(diǎn)值設(shè)定

談亞臨床甲減的過度診斷

在366份有效問卷中，3/4的市級(jí)醫(yī)院對(duì)于促甲狀腺激素(TSH)正常值沒有建立妊娠特異性的參考范圍，多數(shù)醫(yī)生接納美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)2011指南的觀點(diǎn)，以2.5mIU/L作為診斷妊娠早期亞臨床甲減時(shí)TSH的切點(diǎn)值。

事實(shí)上，我國(guó)2012版指南已建議采取妊娠特異性的參考范圍。而ATA在2017版指南中也放棄前觀點(diǎn)，建議采用妊娠特異性的參考范圍。其原因是，早在2012年時(shí)，我國(guó)已有多項(xiàng)研究報(bào)告妊娠早期婦女TSH上限＞2.5mIU/L。這一觀點(diǎn)也被不同國(guó)家的多項(xiàng)研究所證實(shí)。單教授等的一項(xiàng)研究顯示，采用2.5mIU/L這一切點(diǎn)值可能導(dǎo)致對(duì)于妊娠期亞臨床甲減的過度診斷，這一研究也是ATA2017年更改指南的重要證據(jù)之一。

那么，如何設(shè)定TSH切點(diǎn)值？當(dāng)前指南都建議要建立妊娠特異性的參考范圍。如果做不到，可采用類似人群且TSH檢測(cè)方法相似的妊娠特異性參考范圍。若仍不可行，ATA建議采用4.0mIU/L作為TSH參考范圍上限，近似于非妊娠婦女參考范圍上限減去0.5mIU/L。這一建議是否適用于中國(guó)？單教授研究提出，在中國(guó)人群，可通過非妊娠婦女參考范圍上限下降20%或采用4.0mIU/L獲得妊娠早期TSH上限切點(diǎn)值。

亞臨床甲減治療

對(duì)于TSH≥2.5mIU/L的妊娠婦女，超過3/4的醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)該治療，并應(yīng)考慮甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，TSH的治療目標(biāo)為低于2.5mIU/L。

ATA最新指南建議，妊娠婦女TSH≥2.5mIU/L應(yīng)評(píng)估TPOAb，根據(jù)TSH水平和TPOAb是否陽性決定是否應(yīng)用L-T4治療。該建議的循證證據(jù)之一也來自單教授的一項(xiàng)研究。他們發(fā)現(xiàn)，妊娠早期甲狀腺自身抗體(TAA)陽性可增加亞臨床甲減婦女的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并據(jù)此提出，妊娠期亞臨床甲減是否治療需考慮TSH水平、TPOAb是否陽性和是否有流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局三個(gè)因素。

關(guān)于如何用藥，我國(guó)指南有明確建議，應(yīng)根據(jù)TSH水平選擇起始劑量，并根據(jù)TSH治療目標(biāo)調(diào)整劑量。TSH治療目標(biāo)應(yīng)設(shè)定為控制在妊娠期特異性參考范圍的下1/2。

甲狀腺毒癥治療選擇

問卷調(diào)查中，2/3醫(yī)生在甲亢患者備孕期選擇給予丙基硫氧嘧啶，3/4的醫(yī)生在妊娠早期為病人首選丙基硫氧嘧啶，對(duì)于妊娠中晚期婦女，多選用甲巰咪唑。這一觀點(diǎn)主要源自我國(guó)2012版指南。

在2017版ATA指南中，觀點(diǎn)有所不同。建議妊娠前甲亢患者在備孕階段最好選擇丙基硫氧嘧啶，待病情平穩(wěn)、甲功正常再懷孕；這類患者一旦懷孕，建議停藥和檢測(cè)甲功、TRAb，根據(jù)甲功水平?jīng)Q定是否用藥；妊娠期初診的甲狀腺毒癥患者需鑒別是妊娠一過性甲狀腺毒癥還是真正的甲亢。指南還強(qiáng)調(diào)，對(duì)于妊娠期應(yīng)用抗甲藥的患者，一定要知情同意和充分告知，在妊娠早期和中晚期分別間隔1~2周和2~4周密切監(jiān)測(cè)甲功。

上述推薦的證據(jù)來自一項(xiàng)丹麥研究，該研究發(fā)現(xiàn)，妊娠5周前停用抗甲藥，發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)最低?？辜姿帉?dǎo)致后代出生缺陷的危險(xiǎn)期是妊娠6~10周。因此，ATA強(qiáng)調(diào)甲亢患者一旦發(fā)現(xiàn)懷孕應(yīng)停藥并立即就診。停藥后甲功維持正常者可繼續(xù)停藥。若停藥后甲亢反復(fù)者，在妊娠早期，首選丙基硫氧嘧啶治療。而妊娠中晚期婦女是繼續(xù)使用丙基硫氧嘧啶還是換用甲巰咪唑尚不明確。

妊娠期甲亢的控制目標(biāo)以用最小有效劑量使母體游離T4(FT4)或總T4(TT4)水平處于正常參考范圍上限或略高為宜。

低T4血癥的診治

多數(shù)接受調(diào)查的醫(yī)生采用妊娠特異性參考范圍設(shè)定低T4血癥的TSH參考范圍，半數(shù)醫(yī)生選用TT4作為診斷低T4血癥的指標(biāo)之一，對(duì)于低T4血癥，半數(shù)醫(yī)生選擇給予治療。

單教授和同行的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺激素水平受多種因素影響變化。FT4在妊早期升高，晚期下降。TT4在妊娠7周逐漸升高，每周升高5%，至16周達(dá)到最高，升高50%。因此在設(shè)定妊娠特異性參考范圍時(shí)要考慮到這一動(dòng)態(tài)變化。此外，妊娠期碘過量、鐵缺乏等因素也可以導(dǎo)致T4水平下降低。

關(guān)于妊娠期低T4血癥是否治療，當(dāng)前指南觀點(diǎn)不一，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)建議妊娠早期低T4血癥最好給予治療，但我國(guó)認(rèn)為，干預(yù)低T4血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，建議查找導(dǎo)致低T4的原因并給予對(duì)因治療。

TPOAb陽性

多數(shù)醫(yī)生把TPOAb作為妊娠婦女的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)之一，對(duì)于甲功正常、單純TPOAb陽性的婦女，主張?jiān)趹言星熬徒o予治療。

妊娠期TPOAb陽性確實(shí)可能導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。然而，盡管有限的幾項(xiàng)研究顯示，L-T4治療或妊娠期給予硒制劑能帶來有益結(jié)局，尚不能據(jù)此對(duì)妊娠期TPOAb陽性婦女做出治療推薦。目前的觀點(diǎn)是，對(duì)于甲功正常、TPOAb陽性的妊娠婦女，建議密切監(jiān)測(cè)甲功。如果TSH＞2.5mIU/L、TPOAb陽性、既往有不良妊娠結(jié)局的婦女，可以考慮治療，可能帶來潛在獲益。但不主張給予妊娠期單純TPOAb陽性的婦女補(bǔ)硒治療。

碘營(yíng)養(yǎng)問題

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，3/4的醫(yī)院不能檢測(cè)尿碘。半數(shù)以上對(duì)于妊娠婦女常規(guī)補(bǔ)碘或含碘的復(fù)合維生素。3/4的醫(yī)生同意目前WHO推薦的尿碘濃度小于150μg/L作為碘缺乏標(biāo)準(zhǔn)。

妊娠婦女的尿碘水平與妊娠周數(shù)并非線性關(guān)系。采用單次尿碘水平評(píng)估妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)存在局限性，受到地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、尿碘清除率以及采樣時(shí)點(diǎn)等的影響。此外，與單純檢測(cè)尿碘濃度相比，尿碘肌酐比值評(píng)估妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)的準(zhǔn)確性更優(yōu)。

對(duì)于妊娠期和哺乳期婦女，建議每天保證至少250μg的碘攝入量。具體補(bǔ)碘策略因地區(qū)而異。每天吃含碘鹽的婦女妊娠期無需額外補(bǔ)碘，否則妊娠期每天需額外補(bǔ)充，最佳的補(bǔ)碘時(shí)機(jī)是妊娠前三個(gè)月。

妊娠期的諸多生理性改變可導(dǎo)致甲狀腺功能發(fā)生明顯變化，并由此帶來甲狀腺疾病診治的系列難題。因此妊娠期甲狀腺疾病診治一直是相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。盡管仍有很多誤區(qū)，但是我們欣喜地看到，這一熱點(diǎn)領(lǐng)域進(jìn)展眾多，而中國(guó)學(xué)者為此也奉獻(xiàn)了大量研究證據(jù)。不斷反思，走出誤區(qū)，提升妊娠期甲狀腺疾病診治水平指日可待。