細胞作為構(gòu)成生物體的基本單位,每一個都擁有自己的生物鐘。但是,對于腫瘤細胞而言,其晝夜節(jié)律卻有所改變。近日,《NatureCellBiology》期刊在線發(fā)表了一篇文章,第一次揭示癌細胞改變晝夜節(jié)律、促進擴增的機制。
通常,細胞會依據(jù)自然的“晝夜交替”周期調(diào)節(jié)蛋白的表達,從而建立自己的生物鐘,并以此控制新陳代謝。但是,已有研究表明,腫瘤細胞內(nèi)的晝夜節(jié)律不同于正常細胞。
考慮到蛋白質(zhì)表達與細胞晝夜節(jié)律密切相關(guān),來自于南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)Hollings癌癥中心的J.AlanDiehl團隊提出新的假設(shè):錯誤折疊的蛋白質(zhì)可能會改變癌細胞的晝夜節(jié)律。
何為“未折疊蛋白反應(yīng)”?
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是負責蛋白質(zhì)折疊的重要場所,一旦負擔過重,會出現(xiàn)蛋白質(zhì)不折疊或者錯誤折疊的情況。對于這一異常,細胞會激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfoldedproteinresponse,UPR)以此減緩新蛋白的合成,提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白的能力,加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解。這一應(yīng)激信號通路,有利于細胞維持穩(wěn)態(tài)、阻止凋亡。
癌細胞很擅長利用UPR反應(yīng),以此提高自己的擴增能力。但是癌細胞如何運用UPR機制影響晝夜節(jié)律?這一點并不清晰。
UPR會改變癌細胞的生物鐘
為了驗證推測,研究團隊利用化學(xué)物質(zhì)激活癌細胞的UPR機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn),一旦被激活,UPR會改變一關(guān)鍵蛋白Bmal1的表達量。
Bmal1是一種轉(zhuǎn)錄因子,會伴隨晝夜交替上調(diào)或下調(diào)表達量,從而調(diào)控晝夜節(jié)律下游基因的有序表達。具體而言,在黑暗中,Bmal1表達量會達到最高峰。但是,一旦UPR機制被激活,Bmal1會一直保持低水平,從而導(dǎo)致晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達改變。
研究人員發(fā)現(xiàn),UPR反應(yīng)就像一個“中間聯(lián)絡(luò)人”,在自然的晝夜周期和細胞生物鐘之間行使職責。一旦UPR被激活,晝夜節(jié)律蛋白Bmal1水平會持續(xù)下降,從而改變細胞生物鐘。
這一改變對于癌癥發(fā)展意味著什么?
研究團隊發(fā)現(xiàn),乳腺癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水平越高,存活時間越長。
而且,對于MYC基因驅(qū)動的癌癥,UPR機制會導(dǎo)致Bmal1蛋白下降,促進腫瘤生長。這類癌細胞會失去正常的晝夜節(jié)律。相反,一旦Bmal1蛋白高表達,它會取代UPR機制,允許晝夜節(jié)律相關(guān)基因正常表達,從而遏制腫瘤生長。
這一研究第一次證實,癌細胞會通過抑制Bmal1蛋白合成,擾亂晝夜節(jié)律。一旦Bmal1蛋白被抑制,癌細胞的存活期會延長。“這一結(jié)果提醒我們,醫(yī)生需要考慮治療時間。例如在某一時刻服用藥物,更有利提高靶向效果,降低對正常細胞的影響。”
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