常被忽視的疾病——特發(fā)性肺纖維化

　　特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明，慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，“肺部有傷痕化”且是永久，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群，肺內(nèi)部組織壁增厚，最終減少氧氣供應(yīng)造成呼吸短促，主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預(yù)后差。

　　其肺組織學(xué)和胸部高分辨率CT(HRCT)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP主要的IIPs有6種類型，包括IPF、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(iNSIP)、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB－ILD)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、隱源性機化性肺炎(COP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)。罕見的IIPs有2種類型，包括特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(iLIP)和特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維增生癥(iPPFE)。IPF是主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最為重要的一種類型。

　　在臨床表現(xiàn)上有時候經(jīng)常與COPD——另一個慢性肺部呼吸疾病混淆，和COPD不同的主要有兩方面：一是肺部纖維化是吸氣困難而COPD是呼氣困難，二是肺部纖維化表現(xiàn)為肺部疤痕而COPD表現(xiàn)主要為肺氣腫和慢性支氣管炎。

　　雖說IPF起因不明，但是也與吸煙和吸入的氣體有關(guān)。目前特發(fā)纖維化患者人群逐漸增大，不完全統(tǒng)計全世界約有500萬人患者。且預(yù)后不良，中位生存期約為3年。

　　2個藥的500萬患者人群

　　目前市場上主要是Esbriet and Ofev兩個藥,都是目標(biāo)輕-中度患者人群。這兩個藥物被批準(zhǔn)都是根據(jù)主要終點用力肺活量FVC的減少。

　　盡管機制不同一個靶向炎癥和纖維化因子TGF-β，一個靶向能夠阻止纖維化的靶點，幾乎同時上市的兩個藥物都顯示相當(dāng)?shù)寞熜?mdash;—FVC平均每年減少100ml，該怎么選擇？

　　—安全性？

　　盡管兩個藥相關(guān)不良反應(yīng)多為輕度，但長期使用仍會影響生活質(zhì)量，腹瀉濕疹等可以有預(yù)防方法。但是根據(jù)上市后不良反應(yīng)監(jiān)測，有30%服用Pirfenidone的患者因胃腸道不良反應(yīng)，惡心和食欲不振等而不耐受。這也是給了Nintedanib市場機會。

　　—服用方便？

　　Pirfenidone 需要每日三次服藥，每次3片；而Nintedanib則只需每日2次服藥，每次1片。未滿足的臨床需求：和所有慢性疾病的治療目標(biāo)類似。更有效——提高預(yù)后和更安全——減少不良反應(yīng)和藥物藥物相互作用。

　　組合用藥的趨勢

　　聯(lián)用在增強療效的同時還要的是不良反應(yīng)以及代謝，兩藥都是肝藥酶P450的底物。與相關(guān)抑制劑的聯(lián)用會增加兩藥的暴露量，還有給藥頻率也是要注意的。目前已上市的Esbriet 和 Ofev聯(lián)用的臨床試驗正在進行 (Roche, NCT02598193; Boehringer Ingelheim, NCT02579 603)。 羅氏還在進行l(wèi)ebrikizumab與Esbriet 聯(lián)用的試驗(Roche, NCT01872689)。

　　特發(fā)肺纖維化管線產(chǎn)品——靶點各有不同

　　主要目標(biāo)輕中度患者，但是由于疾病在輕中度時候不被重視，和常被誤診為COPD等，且確診需要進行肺部阻止活檢和胸部CT，不方便和較為昂貴，所以多數(shù)患者都是進展到中重度時候才被確診。而此時藥物治療已不夠有效，重度特發(fā)纖維化患者市場一直是一個空白的利基市場。

　　特發(fā)肺纖維化晚期管線

　　FG-3019，是FibroGen開發(fā)的靶向CTGF人源單抗，目標(biāo)是減弱在組織重建和纖維化有重要作用的蛋白CTGF，CTGF位于TGFβ的上游，還調(diào)控著其他促纖維化作用且在患者中高表達。有pifenidone成功的先例，從靶點上來看成功性比較大。

　　Promedior’sPRM-151是Promedior 開發(fā)的靶向穿透素（PTX-2）的重組蛋白，PTX-2在損傷的組織中表現(xiàn)活性形式，認(rèn)為如果能抑制PTX-2，則可以預(yù)防和反轉(zhuǎn)纖維化，不僅在肺纖維化，還包括肝纖維化。算是另辟炎癥蹊徑，尋找了纖維化新的生物標(biāo)記物。

　　Lebrikizumab是羅氏開發(fā)的靶向IL-13的人源單抗。IL-13即與TGF-β1一樣在特發(fā)纖維化患者中高表達有促纖維化作用，且還可以獨立于TGF-β1刺激膠原沉著和成肌纖維細(xì)胞。機制上來看作用更廣了，但是這并不是IL-13抗體首次在特發(fā)纖維化患者中嘗試，dectrekumab Novartis和tralokinumab Astra Zeneca都因達不到有效性放棄特發(fā)纖維化的開發(fā)了。

　　SAR-156597 是賽諾菲研發(fā)的靶向IL-4和IL-13的雙抗。兩個細(xì)胞因子都能激活STAT6的炎癥通路，且對纖維化也有重要作用。如果抑制IL-13能在特發(fā)肺纖維化中證明成功的話，這個雙抗也才有可能顯示1+1>1。

　　BG-00011 是 Stromedix研發(fā)的靶向αVβ6整合素的單抗。肺特意性表達的αVβ6整合素通常在肺泡上皮細(xì)胞中表達很少，但當(dāng)肺損傷和肺纖維化后表達量增加，激起TGF-β區(qū)域性表達和肺纖維化。與其他TGF-β抑制劑相比增加了肺特異性，能減少胃腸道不良反應(yīng)。

　　BMS-986020是BMS研發(fā)的 lysophosphatidic acid溶血磷脂酸 (LPA)受體拮抗劑。  LPA受體在損傷進展到纖維化，不止是特發(fā)肺纖維化中很關(guān)鍵，而在小鼠模型中當(dāng)敲除LPA1受體，能有效的阻止纖維化的進展。

　　MN-001(Tipelukast)是MediciNova研發(fā)的Leukotriene白三烯受體拮抗劑，這一靶點已在哮喘中顯示出有效性和廣泛安全性，是在特發(fā)肺纖維化中的首次嘗試。與其他產(chǎn)品不同的是MN-001 (Tipelukast)患者人群是中重度患者。

　　研發(fā)合作為主

　　合作和賣項目也是不少大公司想涉足這一誘人市場的快速方法，不少小型制藥公司在這IPF研發(fā)更活躍。IPF市場的主要競爭者羅氏也是當(dāng)年靠收購買來進入IPF的市場機會。當(dāng)年Esbriet的開發(fā)者InterMune在其上市后成為香饃饃，最終在2014年8月以83億美元買下；2016年6月默克也通過與Afferent Pharmaceuticals簽訂限定協(xié)議，通過基因泰克買下Afferent所有發(fā)行股份，主要為獲得管線包括特發(fā)纖維化藥物AF-219。