2型糖尿病患病率不斷增加、人口老齡化等都意味著胰島素的使用和需求將不斷增長(zhǎng)。

　　胰島素在2型糖尿病患者的控糖中扮演極為重要的角色，對(duì)胰島素有“專(zhuān)業(yè)而深刻”的認(rèn)識(shí)對(duì)臨床工作的開(kāi)展有著極大幫助。

　　近期，Tibaldi博士對(duì)胰島素發(fā)展歷程、研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，文章于本月在TheAmericanJournalofMedicine上發(fā)表。

　　那么今天，讓我們和Tibaldi博士一起，來(lái)扒一扒這些年用過(guò)的胰島素。

　　基礎(chǔ)胰島素

　　1、當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素使用存在什么問(wèn)題？

　　目前被廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素主要有：

　　（1）中效中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素；

　　（2）基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物。

　　甘精胰島素、地特胰島素為基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物代表，德谷胰島素也已在歐洲和一些地區(qū)上市。

　　各基礎(chǔ)胰島素的效能比較：

　?。?）對(duì)2型糖尿病患者血糖水平的控制方面，基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素相當(dāng)，且具相對(duì)較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　?。?）但有部分患者使用基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物后達(dá)不到指南所要求的血糖控制目標(biāo)，這表明基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物仍有提升的空間。

　　當(dāng)下基礎(chǔ)胰島素使用存在的一些問(wèn)題：

　　（1）外源性基礎(chǔ)胰島素雖盡可能地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌特點(diǎn)，但皮下注射很大程度上改變了胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)。

　　皮下注射的胰島素被吸收后進(jìn)入體循環(huán)，一方面有足夠的胰島素進(jìn)入肝臟而抑制內(nèi)源性葡萄糖的輸出，另一方面則不可避免地造成外周組織的胰島素過(guò)多。

　　過(guò)多的胰島素可能是胰島素相關(guān)體重增長(zhǎng)的原因之一，成為阻礙大多數(shù)患者啟用胰島素療法擔(dān)心的問(wèn)題。

　?。?）注射胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征與生理性胰島素分泌特點(diǎn)不同，計(jì)算正確劑量十分困難。

　　生理性胰島素的分泌呈持續(xù)、平穩(wěn)的特點(diǎn)，進(jìn)餐后可快速增加。而胰島素注射液的吸收曲線(xiàn)一般呈先達(dá)到峰值然后逐漸降低的趨勢(shì)。

　　而且，不同患者間甚至是同一患者每次注射胰島素的吸收曲線(xiàn)也不同。

　　因此，胰島素的降血糖效應(yīng)不僅當(dāng)天不同，而且每天也不相同。如果每天給藥一次，皮下注射的基礎(chǔ)胰島素維持不到24h就會(huì)消耗殆盡，在沒(méi)有或胰島素不足的這段時(shí)間內(nèi)，高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　2、如何延緩基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物的作用？

　?。?）改變胰島素制劑處方而改變其藥代動(dòng)力學(xué)。

　　例如，中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素由胰島素和魚(yú)精蛋白鋅的復(fù)合物組成，魚(yú)精蛋白鋅能夠降低胰島素的溶解性。

　　中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素的作用持續(xù)時(shí)間為12-18h，降血糖效應(yīng)達(dá)峰時(shí)間約4h。

　　缺點(diǎn)：中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素使用前需要將藥物重新懸浮，導(dǎo)致實(shí)際給藥劑量存在變化。

　?。?）改變胰島素本身的分子結(jié)構(gòu)。

　　例如，甘精胰島素的制備通過(guò)在基礎(chǔ)胰島素的B鏈羧基端加入2個(gè)精氨酸，用甘氨酸取代A鏈21位的天冬氨酸被而得到。

　　3、基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)情況如何？

　　（1）甘精胰島素和地特胰島素在1型和2型糖尿病患者中的藥效曲線(xiàn)均比中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素平坦。

　　這兩個(gè)胰島素類(lèi)似物的降血糖效應(yīng)沒(méi)有峰值，作用平穩(wěn)，平均作用持續(xù)時(shí)間約24h。

　?。?）德谷胰島素的藥效曲線(xiàn)也十分平滑、穩(wěn)定。

　　24h內(nèi)均呈穩(wěn)定狀態(tài)、平均半衰期25.4h（甘精胰島素的2倍）、作用持續(xù)時(shí)間>42h。

　　另外，由于腎臟和肝臟功能受損可影響胰島素的代謝，甘精胰島素和德谷胰島素在肝腎功能受損患者中應(yīng)降低使用劑量。

　　4、不同療法中各基礎(chǔ)胰島素作用大PK

　　針對(duì)2型糖尿病的臨床試驗(yàn)表明：

　?。?）在基礎(chǔ)胰島素+口服藥物療法中：就血糖控制水平方面而言，甘精胰島素、地特胰島素與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素相當(dāng)。另外，低血糖發(fā)生率降低，特別是夜間低血糖。德古胰島素對(duì)血糖的控制與也甘精胰島素相似。

　　（2）在基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素治療方案中：相對(duì)于中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素，地特胰島素可更有效降低HbA1c水平而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。總的來(lái)說(shuō)，這兩個(gè)藥物血糖控制作用相似。

　　而德谷胰島素與甘精胰島素血糖控制也相似，德谷胰島素可更為靈活的方式給藥，每日一次、間隔8-40h而不會(huì)失去療效或增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　地特胰島素組體重增長(zhǎng)量始終較低，但每日2次給藥劑量使需要的地特胰島素比甘精胰島素多、單位劑量更高。所以，在臨床上，需要根據(jù)患者年齡和并存病對(duì)每位患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

　　5、基礎(chǔ)胰島素的長(zhǎng)期安全性如何？

　　就胰島素而言，最受關(guān)注的問(wèn)題是分子改變可能會(huì)通過(guò)增加胰島素與受體的結(jié)合時(shí)間、增加胰島素對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的親和性而增加促有絲分裂活性，可能增加腫瘤發(fā)生率。

　　但臨床研究、體外分子鑒定表明，甘精胰島素對(duì)癌癥發(fā)生率的影響呈中性、地特胰島素的胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體/胰島素受體親和性比值≤1且與胰島素受體解離的方式與人胰島素類(lèi)似、德谷胰島素的胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體/胰島素受體親和性比值以及有絲分裂/代謝能力比值也沒(méi)有增高。

　　速效胰島素

　　1、速效胰島素有哪些？

　　速效胰島素類(lèi)似物的研究是為了加速胰島素的吸收，因而能更有效地減小餐后血糖波動(dòng)，減少因外源性胰島素濃度仍高于所需濃度而引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前有三種速效胰島素：賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和格魯辛胰島素。

　　速效胰島素一般僅用于當(dāng)基礎(chǔ)胰島素或口服藥物不能控制血糖時(shí)，使用方法為每日1-3次、持續(xù)性皮下輸注。

　　2、速效胰島素如何華麗變身？

　　3種速效胰島素類(lèi)似物都是通過(guò)對(duì)胰島素B鏈的氨基酸序列做了微小改動(dòng)而得到。

　　這些氨基酸取代物使胰島素單體分子聚合成的二聚體和六聚體不穩(wěn)定，皮下注射后可快速解離為單體而被吸收。

　　3、速效胰島素類(lèi)似物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

　　由于3種速效胰島素類(lèi)似物設(shè)計(jì)的目的是皮下注射后快速解離為單體，所以它們的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有太大不同。

　　3種速效胰島素類(lèi)似物的關(guān)鍵特征是：與人胰島素比較，達(dá)峰時(shí)間短、作用降低快。

　　4、速效胰島素與人胰島素作用大PK

　　在基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療方案中：賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和谷賴(lài)胰島素3種類(lèi)似物降低HbA1c的作用與人胰島素相似，但降餐后血糖作用優(yōu)于人胰島素，并且賴(lài)脯胰島素有降低夜間低血糖的趨勢(shì)。

　　美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、歐洲糖尿病協(xié)給出的指南認(rèn)為，接受基礎(chǔ)胰島素滴定法治療3-5個(gè)月空腹血糖達(dá)標(biāo)、但HbA1c仍高的2型糖尿病患者可選擇速效胰島素。

　　5、速效胰島素的長(zhǎng)期安全性如何？

　　研究表明，3種速效胰島素類(lèi)似物與受體結(jié)合的親和性、結(jié)合的時(shí)間與人胰島素相似或更低。

　　在不同的試驗(yàn)中，門(mén)冬胰島素對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的親和性是人胰島素的81%、谷賴(lài)胰島素為20%-25%、但賴(lài)脯胰島素為156%。

　　細(xì)胞有絲分裂增加不是一個(gè)值得擔(dān)心的問(wèn)題：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，每種胰島素類(lèi)似物的促有絲分裂能力均比人胰島素的低。

　　預(yù)混胰島素

　　1、為何要設(shè)計(jì)預(yù)混胰島素？

　　預(yù)混胰島素或雙相胰島素的設(shè)計(jì)用意在于：通過(guò)將速效胰島素和中效胰島素組合成一個(gè)制劑，以減少每天注射次數(shù)、最大限度地方便患者。

　　2、當(dāng)下有哪些預(yù)混胰島素？

　　當(dāng)下臨床上還沒(méi)有理想的速效胰島素和基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物的混合制劑，因?yàn)榛A(chǔ)胰島素類(lèi)似物不能與其它胰島素混合。

　　因此，在預(yù)混制劑中，一部分速效胰島素類(lèi)似物與精蛋白鋅結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)橹行б葝u素。雙時(shí)相人胰島素（BHI）含30%常規(guī)可溶性人胰島素和70%精蛋白鋅人胰島素。

　　目前，最廣泛使用的預(yù)混制劑為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30（BIAsp30；諾和銳70/30）和雙時(shí)相賴(lài)脯胰島素（Mix25；優(yōu)泌樂(lè)75/25）。這些藥物分別含有70%/75%中效低精蛋白鋅胰島素混懸液和30%/25%可溶性速效胰島素。

　　3、如何定位預(yù)混胰島素？

　　當(dāng)口服降糖藥物不能控制2型糖尿病患者的血糖時(shí)，預(yù)混胰島素通常作為初始治療方案。其也是使用基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物治療后HbA1c仍處于較高水平的患者的最佳治療方案。

　　4、預(yù)混胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

　　BIAsp30的藥代動(dòng)力學(xué)特征比BHI更接近生理性胰島素分泌模式，BIAsp30注射后吸收很快、藥物峰濃度高。

　　研究還顯示，與人胰島素相比，BIAsp治療后胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血糖濃度顯著接近理想的生理狀態(tài)。

　　而B(niǎo)IAsp和Mix25比較，這些指標(biāo)沒(méi)有顯著區(qū)別。

　　尚無(wú)專(zhuān)門(mén)研究預(yù)混胰島素對(duì)患者肝腎功能影響的研究。與其它胰島素一樣，在肝腎功能不全患者中，可能需要減少預(yù)混胰島素劑量。

　　5、預(yù)混胰島素與各種胰島素作用大PK

　?。?）有研究表明，一般情況下，BIAsp和BHI對(duì)HbA1c水平控制作用相似，BIAsp對(duì)餐后血糖的控制作用更好一些。

　　meta分析顯示，BIAsp治療夜間低血糖發(fā)生率明顯低于BHI治療，而白天低血糖發(fā)生率比BHI治療組明顯升高。

　　（2）而Qayyum等發(fā)現(xiàn)，BIAsp和Mix25與BHI比相比，低血糖發(fā)生率沒(méi)有任何區(qū)別。

　　也就是說(shuō)，是否應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)胰島素療法（基礎(chǔ)胰島素或是預(yù)混胰島素）尚缺乏一致的意見(jiàn)。當(dāng)著手進(jìn)行胰島素治療時(shí)，應(yīng)考慮現(xiàn)實(shí)因素，例如患者生活方式和對(duì)復(fù)雜的治療方案的依從性。

　　6、預(yù)混胰島素的優(yōu)缺點(diǎn)

　　（1）預(yù)混胰島素同速效胰島素類(lèi)似物一樣，為患者提供了很大的便利，因?yàn)樗鼈兛梢栽诓蜁r(shí)給藥。

　?。?）預(yù)混胰島素也為患者提供了易強(qiáng)化的便利性。如果每天注射1次不能控制血糖，可2次和3次追加劑量。

　?。?）預(yù)混胰島素的缺點(diǎn)是，速效和中效胰島素部分的劑量不能根據(jù)個(gè)體調(diào)整。

　　對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，這一限制的弊端大于每日注射次數(shù)較少的便利性。

　　說(shuō)再多都不能忘記患者需要啥

　　患者最關(guān)心的是胰島素制劑能否適當(dāng)?shù)乜刂扑麄兊难嵌粫?huì)導(dǎo)致低血糖，以及治療方案是否簡(jiǎn)單、方便。

　　1.就基礎(chǔ)胰島素而言：

　　甘精胰島素和地特胰島素控糖作用相當(dāng)，與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素、德谷胰島素比較，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。

　　德谷胰島素為所有患者帶來(lái)了每天一次給藥的希望，它具有更大的給藥?kù)`活性，并降低了夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.就速效胰島素而言：

　　未來(lái)將致力于研發(fā)皮下注射后能夠被更為快速吸收的分子。

　　生活質(zhì)量指標(biāo)已受到越來(lái)越多人重視。低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低、便利性提高等均體現(xiàn)了生活質(zhì)量，未來(lái)的胰島素類(lèi)藥物將更值得期待。