枸杞為茄科植物枸杞的成熟果實，是中國傳統(tǒng)中藥，具有多種保健功效，其藥用價值備受推崇。枸杞含有多糖、氨基酸、微量元素、生物堿類、無機鹽等多種化學(xué)成分，其中枸杞多糖（Lyciumbarbarumpolysaccharide，LBP）是發(fā)揮藥理作用的主要活性成分。枸杞多糖具有抗氧化、抗疲勞、抗衰老、抗腫瘤、抗輻射、降血糖及血脂、增強免疫、保護視網(wǎng)膜及生殖系統(tǒng)、治療骨質(zhì)疏松等作用［1?2］。

　　1抗氧化機制

　　體內(nèi)許多物質(zhì)代謝過程中均會產(chǎn)生活性氧，正常生理情況下，活性氧的生成與清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當各種因素打破這一平衡，導(dǎo)致過量產(chǎn)生活性氧超過生理限度，使生物膜中不飽和脂類發(fā)生過氧化，形成過氧化脂質(zhì)，與蛋白質(zhì)、核酸等形成難溶性物質(zhì)，導(dǎo)致生物膜硬化，降低其通透性，影響細胞物質(zhì)交換，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細胞功能及完整性，促進真皮內(nèi)各種細胞產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致彈性纖維類皮膚病發(fā)生［3］，甚至皮膚腫瘤發(fā)生［4］。皮膚老化、多形性日光疹、白癜風(fēng)、銀屑病、天皰瘡、斑禿、特應(yīng)性皮炎、痤瘡等皮膚病的發(fā)生發(fā)展均在一定程度上，直接或間接與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。已證實，LBP是一種活性較強的天然抗氧化劑，其抗氧化機制主要表現(xiàn)在：①清除自由基；②激活抗氧化應(yīng)激通路；③增強抗氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化；④減輕氧化應(yīng)激損傷；⑤絡(luò)合金屬離子。

　　1.1清除自由基：Zhang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，LBP對超氧陰離子自由基、羥基自由基、1，1?二苯基?2?三硝基苯肼自由基清除率隨著濃度增加而逐漸增強，當濃度達到一定值時，清除率趨于平緩；而清除2，2?聯(lián)氮?二（3?乙基?苯并噻唑?6?磺酸）二銨鹽自由基的半抑制濃度為（47.158±6.231）μg/ml，認為LBP是一種良好的體外抗氧化劑，能保護組織器官免受氧化損傷。

　　1.2激活抗氧化應(yīng)激通路：轉(zhuǎn)錄因子NFE2相關(guān)因子（Nrf2）是細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，是細胞抗氧化還原的中樞調(diào)節(jié)者。Nrf2通過與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）相互作用（Nrf2/ARE通路），誘導(dǎo)抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達，在細胞防御保護中發(fā)揮重要作用。已有研究證實，LBP能夠激活Nrf2/ARE通路，明顯增加Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶的表達，降低活性氧的水平［6］。He等［7］研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE在維持視網(wǎng)膜色素上皮細胞氧化還原狀態(tài)中起作用，LBP通過激活Nrf2/ARE通路，增強血紅素氧合酶1的表達，下調(diào)活性氧水平，對視網(wǎng)膜缺血再灌注起到保護作用。

　　1.3增強抗氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化：LBP能夠增強超氧化物歧化酶（SOD）、血紅素氧合酶1、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、過氧化氫酶等相關(guān)基因的表達［6］，增強其活性，提高抗氧化能力，保護內(nèi)皮細胞。Zhao等［8］就LBP?4a（LBP組分的純化物）對亞健康小鼠抗疲勞機制的影響進行研究，結(jié)果表明，LBP?4a能減少肌肉損傷，降低丙二醛水平，提高SOD和GPX活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高細胞能量代謝水平。

　　1.4減輕氧化應(yīng)激損傷：LBP可調(diào)控凋亡途徑中相關(guān)基因表達，通過增加凋亡抑制基因Bcl?2表達，減少凋亡促進基因Bax的表達，調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生、抗氧化酶活性及線粒體膜電位，減輕機體氧化應(yīng)激損傷，抑制細胞衰老［9］。Lin等［10］用寡核苷酸芯片技術(shù)研究LBP與小鼠脾臟相關(guān)基因的表達的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LBP能促進腫瘤壞死因子、NFKB1和Bcl?2表達，抑制凋亡酶激活因子和caspase?3基因的表達，證實LBP在一定程度上可以減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制細胞凋亡。LBP通過介導(dǎo)p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低p53、p21、bax基因的表達，增加雙微體基因2和端粒酶基因表達，抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制細胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激損傷［11］。

　　1.5絡(luò)合金屬離子：體內(nèi)過量的鎘、鉛、銅等金屬離子可刺激機體發(fā)生一系列脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)自由基和脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，嚴重損害機體細胞。楊翠嬋等［12］發(fā)現(xiàn)，LBP能拮抗鎘致大鼠肝過氧化作用。其機制可能為LBP具有絡(luò)合金屬離子的能力，能夠阻斷并逆轉(zhuǎn)金屬離子誘導(dǎo)的細胞氧化損傷，在保持金屬離子的正常價態(tài)及維持機體內(nèi)含有Cu、Zn、Mn、Fe等金屬的SOD活力方面起一定作用，通過直接或間接的途徑抑制脂質(zhì)過氧化物的生成，從而保護機體。

　　2LBP與皮膚病

　　2.1LBP與皮膚老化：皮膚老化是一個復(fù)雜的過程，內(nèi)源性因素（營養(yǎng)、內(nèi)分泌紊亂、精神等）或外源性因素（UV等）導(dǎo)致皮膚組織衰退和生理功能低下，產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷。研究表明，UV與皮膚老化的發(fā)生密切相關(guān)。UVB主要是通過激活還原型輔酶Ⅱ（NADPH）及線粒體氧化呼吸鏈反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧［13］。活性氧除了損傷皮膚角質(zhì)形成細胞、皮膚成纖維細胞等，還可作為第二信使，參與啟動UV照射后的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活絲裂原活化蛋白激酶及其下游基因，進而上調(diào)彈力蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶等基因，或下調(diào)膠原蛋白基因的表達，促進膠原降解，引起皮膚老化。LBP可拮抗UVB照射導(dǎo)致人HaCaT細胞及真皮成纖維細胞G1期停滯，修復(fù)DNA損傷，明顯降低細胞p53、p21、p16基因表達，提高細胞增殖活性及抗氧化能力，阻止多價不飽和脂肪酸的過氧化反應(yīng)，抑制過氧化脂質(zhì)生成，維持生物膜正常脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和生理功能，從而發(fā)揮抗皮膚老化的功效［14］。Wang等［15］發(fā)現(xiàn)，LBP有很強的抗老化活性，可能是提高SOD、GPX、過氧化氫酶活性，通過下調(diào)p53、p16的表達來延緩AngⅡ引起的血管內(nèi)皮細胞衰老，抑制Bax及上調(diào)bcl?2的表達，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡。利用D半乳糖致衰老模型小鼠的研究結(jié)果顯示，LBP能使該模型小鼠皮膚的SOD、GPX、過氧化氫酶的活性及皮膚羥脯氨酸的含量明顯增加，皮膚組織丙二醛的含量降低，抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。表明LBP可增加自由基清除劑的活性，維持體內(nèi)自由基和抗氧化酶之間的動態(tài)平衡，抑制脂質(zhì)過氧化損傷，保護器官組織免受氧化應(yīng)激損傷，具有顯著的抗衰老功效［16?17］。

　　2.2LBP與色素障礙性皮膚?。喊遵帮L(fēng)是一種常見的后天性色素脫失性色素黏膜疾病。隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激影響黑素細胞合成、形態(tài)、功能及代謝過程，是白癜風(fēng)發(fā)病的一個重要因素。在多種內(nèi)外因素激發(fā)下，黑素細胞產(chǎn)生大量活性氧，通過細胞凋亡、多肽的錯誤折疊、細胞因子誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、持續(xù)未折疊蛋白反應(yīng)、鈣網(wǎng)蛋白和熱休克蛋白70異常表達等途徑，進一步活化朗格漢斯細胞及樹突細胞，激活細胞毒性T細胞介導(dǎo)的黑素細胞免疫應(yīng)答，最終損傷黑素細胞，引起色素缺失，產(chǎn)生白斑［18］。大量研究證實，白癜風(fēng)患者皮損及血液中積累過量的H2O2，氧化生物蝶呤，阻斷酪氨酸依賴通路，同時促進垂體阿黑皮素原裂解，導(dǎo)致促黑激素及β多酚合成減少［19］。張春艷等［20］研究表明，8g/L的LBP預(yù)處理細胞后，能顯著拮抗H2O2誘導(dǎo)的細胞活性降低，有效降低細胞內(nèi)活性氧含量，通過減輕H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，阻斷其對黑素細胞的氧化損傷，增強酪氨酸酶等色素合成相關(guān)酶的活性，促進黑素合成，提高細胞的抗氧化能力。

　　2.3LBP與紅斑丘疹鱗屑性皮膚?。恒y屑病是免疫介導(dǎo)的多基因遺傳的慢性炎癥性皮膚病。其病因不明，以紅斑丘疹鱗屑為主要臨床表現(xiàn)。Nemati等［21］研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有關(guān)，銀屑病患者血清對氧磷酶1、SOD、過氧化氫酶的活性明顯降低，丙二醛含量增加。許多研究證實，銀屑病患者抗氧化能力減弱，大量的活性氧對生物膜造成廣泛氧化損傷，從而導(dǎo)致皮膚炎癥的發(fā)生。LBP作為一種強效的抗氧化劑，能夠增強SOD、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性，降低丙二醛水平，抑制脂質(zhì)過氧化，保護細胞，提高銀屑病患者抗氧化能力［6］。此外，LBP通過活化T細胞、B細胞、NK細胞、樹突細胞、巨噬細胞，激活表達程序性死亡受體1和CXCR5的濾泡性輔助性T細胞并誘導(dǎo)分泌白細胞介素21，促進生發(fā)中心及抗人/鼠（GL7）B淋巴細胞和重組腺病毒（rad5vp1）誘導(dǎo)濾泡性輔助性T細胞的產(chǎn)生，增強細胞免疫和體液免疫［22］。張正勇等［23］研究銀屑病患者服用枸杞子后對免疫功能產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)枸杞子對銀屑病患者具有顯著療效，患者免疫指標明顯提高，應(yīng)予臨床推廣。機制可能是枸杞能夠提高患者網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，激活T淋巴細胞和B淋巴細胞，增強細胞免疫及體液免疫。

　　2.4LBP與其他皮膚?。毫餍胁W(xué)資料證實，痤瘡、特應(yīng)性皮炎、多形性日光疹、硬皮病、表皮腫瘤等皮膚病的發(fā)生發(fā)展均與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。LBP可通過其抗氧化機制減輕細胞的氧化應(yīng)激損傷，維持皮膚氧化與抗氧化動態(tài)平衡，修復(fù)及保護細胞。

　　3結(jié)語

　　LBP作為一種天然的植物多糖，具有顯著的抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，這為皮膚病防治的藥物研發(fā)提供了一個方向。關(guān)于LBP的抗氧化及對一些皮膚病的作用機制尚未完全闡明，在皮膚科應(yīng)用多為動物或體外實驗的研究結(jié)果，需要對其進行更全面深入的研究。