【策略】年輕乳腺癌高危人群的預防策略

目前關于年輕乳腺癌患者分子分型、診斷以及治療的研究很多，卻很少有人關注年輕高風險的未患癌人群的預防策略。本文節(jié)選刊登在《中華乳腺病雜志》上的一篇對這一人群的鑒別、基因、影像學檢查以及預防策略的歸納。

乳腺癌是美國婦女中最常見的非皮膚惡性腫瘤，致死人數(shù)排第2位。在發(fā)達國家乳腺癌患者中，小于40歲被診斷為乳腺癌的年輕患者大約占7%。乳腺癌發(fā)病年齡提前可能伴隨著更加惡性的生物學行為和更差的預后，同時年輕患者有著更長的復發(fā)窗口期，其對生存更加渴望，對諸如生育、性生活、骨健康等生活質(zhì)量要求更高，因此年輕乳腺癌一直是癌癥治療的難點和研究熱點。

1.如何定義年輕乳腺癌高危易患人群

目前大多數(shù)學者將40歲以下發(fā)生的乳腺癌定義為年輕乳腺癌。導致乳腺癌的高危因素很多，主要可概括為非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素包括出生體重、生長速度以及后天獲得的身高、長期動物性脂肪攝入、長期口服避孕藥、月經(jīng)初潮早、第一次足月妊娠年齡晚、哺乳喂養(yǎng)、低體重指數(shù)、年輕時的胸部斗篷野放射治療史、致密乳腺以及既往不典型增生病史等。

Whilsttwin研究估計約27%的乳腺癌與遺傳因素有關。近年有文獻報道5%一10%乳腺癌存在較強的遺傳因素，4%~5%存在可檢測到的常染色體的基因突變，如BRCA、P53、STK11、PTEN、CDH1等。一般認為在40歲以下具有以上乳腺癌高危因素的人群，即年輕乳腺癌高危易患人群。

2.乳腺癌風險預測模型對年輕高危人群的作用

年輕乳腺癌由于自身不夠重視以及乳腺致密等諸多因素，臨床漏診率較老年乳腺癌顯著增高。目前的篩查策略尚不支持對40歲以下人群進行普遍篩查。因此，通過乳腺癌風險預測模型來確定年輕乳腺癌高危易患人群，進行重點監(jiān)測就顯得尤其重要。

乳腺癌風險預測模型能夠把乳腺癌相關的諸多危險因素進行加權組合，從而預測乳腺癌發(fā)病風險的高低，預測基因突變風險的高低，以及判斷是否需要更加密切的隨訪觀察，對于確認年輕乳腺癌高危易患人群和重點篩查是非常有幫助的。

目前乳腺癌風險預測模型主要包括一般風險模型如Gail模型、PUMCH模型，側(cè)重于家族史的Claus模型，側(cè)重于是否存在基因突變的BRCAPRO、BOADICEA、IBIS模型等。其中Gail模型主要側(cè)重于年齡、初潮年齡、首次生育時間、既往乳腺活組織檢查史以及一級親屬患乳腺癌病史等，預測準確性在60%～63%。

而Claus模型包括了年齡、患乳腺癌一級／二級親屬數(shù)量、發(fā)病年齡等，側(cè)重于評估具有乳腺癌家族史的女性的發(fā)病風險。BRCAPRO模型以基因突變頻次、外顯率、家族中一、二級親屬患乳腺癌年齡以及親屬是否患癌等指標，采用Bayes定理評估BRCAl/2基因突變風險。Fischer等在2013年對BRCAPRO、BOADICEA、IBIS、Claus四個模型預測BRCA基因突變的準確性進行了評估，工作曲線下面積(areaundercurve．AUC)方法顯示BRCAPRO和BOADICEA模型具有最高的預測準確性（AUC分別為0.80和0.79)。

3.基因檢測

基因檢測也是確定年輕乳腺癌高危易患人群的有效途徑。對于臨床可疑或者風險評估模型得分高的年輕人群，應該進行基因檢測。

NCCN推薦如下年輕人群應進行基因檢測：有家族成員存在乳腺癌相關的基因突變，有家族成員存在兩個以上乳腺原發(fā)癌，父系或母系的一方存在兩個以上乳腺原發(fā)癌患者，一個以上卵巢癌患者，一二級親屬患乳腺癌年齡小于45歲的，一個以上的親屬存在乳腺癌伴發(fā)一個以上其他癌的，如同時伴有甲狀腺癌、彌漫性胃癌、子宮內(nèi)膜癌、男性乳腺癌。

另有人提出，德系猶太人乳腺癌患者中基因突變發(fā)病率高達40%，任何家庭成員患乳腺癌或卵巢癌，均應檢測。

目前已知的與乳腺癌發(fā)病年輕化有關的遺傳疾病包括BRCA突變導致的遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征，TP53突變導致的Li-Fraumeni綜合征，STK11突變導致的Peutz-Jeghers綜合征，PTEN突變導致的Cowden綜合征，CDH1突變導致的遺傳性彌漫性胃癌綜合征等。

基因檢測有利于發(fā)現(xiàn)存在基因突變的年輕高危人群并進行早期監(jiān)測和干預。值得注意的是，有10%左右的乳腺癌有家族聚集的趨勢，但其中部分人群已知的目的基因檢測陰性。因此對于基因檢測陰性的年輕人群，如果有家族聚集的趨勢，仍然屬于高危人群。

4.年輕高危易患人群的篩查策略

目前還沒有對年輕人群進行乳腺癌普遍篩查的證據(jù)，但對于已經(jīng)確認的年輕乳腺癌高危易患人群，要進行密切的監(jiān)測。監(jiān)測的主要手段包括鉬靶X線和MRI。

美國放射學院(AmericanCollegeofRadiology，ACR)對于無癥狀的40歲以下的高危年輕女性的鉬靶X線篩查建議為：存在BRCA1、BRCA2基因突變的人群，在25~30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲；未檢測但一級親屬已知BRCA突變的人群，在25~30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲。

乳腺癌風險模型計算出一生患癌概率大于20%的患者，在25—30歲之間開始每年的鉬靶X線篩查，但不能早于25歲，或最年輕的一級親屬患癌的時間減去10年，以遲者為準；在10—30歲之間接受胸部斗篷野放射治療的人群，在放射治療結(jié)束8年后開始每年的鉬靶X線篩查，但是不能早于25歲。

活組織檢查證明的小葉新生物、非典型增生、導管原位癌、浸潤性癌或者卵巢癌，從診斷之日起每年鉬靶X線篩查，不計年齡。對于鉬靶X線顯示致密乳腺的人群，Weigert等報道加做超聲篩查可以提高乳腺癌檢出率，沈松杰等也提出超聲對于乳腺相對致密的中國女性存在一定的優(yōu)勢。

ACR和乳腺影像學會(SocietyofBreastImaging，SBI)都建議對于終生患癌風險大于一定值的年輕人群，加做MRI篩查，這個數(shù)字被定義為20%，對于患癌風險在15%~20%的人群，如果存在小葉新生物或者不典型增生等病史的條件下，可以考慮加做MRI篩查，但不建議對風險小于15%的患者進行MRI篩查。

NCCN則指出對于BRCA突變、一級親屬BRCA突變但本人未檢測，或基于家族史的風險模型提示終生患癌風險大于20%、10~30歲胸部放射治療史的人群建議加做MRI篩查；而對于患癌風險在15%~20%的人群，或存在小葉新生物或者不典型增生等病史的人群，是否行MRI檢測證據(jù)不足，同樣對于風險小于15%者不建議行MRI檢查。

5.年輕高危易患人群的化學預防

化學預防主要是指通過給予特定人群化學藥物的方法，使乳腺癌的發(fā)病率降低。對于已經(jīng)明確的年輕乳腺癌高危易患人群，可以考慮進行化學預防。

年輕乳腺癌高危易患人群的化學預防主要是指選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulator，SERM)他莫昔芬。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組報告他莫昔芬20mg/d劑量口服5年較安慰劑使乳腺癌高危人群浸潤性乳腺癌風險下降49%。歐洲國際乳腺癌干預研究則報告他莫昔芬口服5年使乳腺癌高危人群ER(+)乳腺癌風險下降31%。

另外對于卵巢切除或功能早衰的高危年輕女性，雌激素主要由外周組織的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而成，可參考絕經(jīng)后女性使用芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitors，AI)進行化學預防。Goss等報告依西美坦口服35個月可使浸潤性乳腺癌風險下降65%。Cuzick等報道阿那曲唑預防高危絕經(jīng)后人群乳腺癌的國際乳腺癌干預研究結(jié)果顯示，阿那曲唑組乳腺癌風險下降了53%。

任何藥物都存在一定不良反應，他莫昔芬主要不良反應包括子宮內(nèi)膜癌以及血栓栓塞事件，芳香化酶抑制劑則導致骨質(zhì)疏松。Fagerlin等指出在事先知曉不良反應的情況下，50%女性拒絕服用他莫昔芬進行乳腺癌的預防。

6.雙側(cè)乳房預防性切除和重建

與老年時才被確認的乳腺癌高危易患人群不同，年輕乳腺癌高危易患人群因為預期壽命較長，在有生之年發(fā)生乳腺癌的概率較老年人明顯增高。因此對于一側(cè)已患乳腺癌的年輕高?；颊?，對側(cè)乳房預防性切除是可以考慮的。本文主要關注年輕高危人群的雙側(cè)乳房預防性切除。

對年輕高?；颊哌M行預防性的雙側(cè)乳腺切除，能夠減少其后大半生中90%以上的乳腺癌患病風險，不再需要影像學監(jiān)測，同時減少高?；颊叩男睦?a target="_blank" href="http://qwdk666.com/jsbpd/jsjb/kjjl/" name="InnerLinkKeyWord">焦慮，同時雙側(cè)乳腺切除也為乳房重建提供了更多的選擇。

NCCN委員會支持對于高度誘發(fā)乳腺癌的基因突變（如BRCA1和BRCA2突變、Cowden's綜合征、Li-Fraumeni綜合征、Peutz-Jeghers綜合征）以及顯著的乳腺癌家族史患者，考慮預防性乳房切除，對于小葉原位癌患者預防性乳房切除可以作為一個選擇但不推薦，30歲以前進行過胸部放射治療的患者是否行預防性切除目前尚無證據(jù)。由于乳腺作為女性美學器官的特殊性，和存在切除后外形改變，乳房再造的并發(fā)癥以及再造效果不能符合預期等情況，基于患者意愿的個體化治療是非常必要的。

在進行全面的風險評估和充分告知手術利弊后，讓患者自己做決定是一個臨床上比較提倡的做法。

7.結(jié)語

綜上所述，本文從年輕乳腺癌高危易患人群的確認、風險模型、基因檢測、篩查、化學預防以及手術預防等不同角度，詳述了年輕乳腺癌高危易患人群的處理策略。

對于此類人群，及早確認，定期監(jiān)測，及早預防，才能有最大的臨床獲益。