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中國科學(xué)家再次發(fā)現(xiàn)新的鼻咽癌易感基因

摘要:以往研究表明,TERT/CLPTM1L區(qū)域與多種腫瘤的遺傳易感性相關(guān);TERT基因編碼端粒酶復(fù)合物的催化亞基,維持端粒完整性,而EB病毒編碼的LMP1基因同樣能夠調(diào)節(jié)鼻咽癌細(xì)胞的端粒酶活性。

中山大學(xué)腫瘤防治中心曾益新院士和貝錦新教授研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京醫(yī)院、北京蛋白組研究中心、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、新加坡基因組研究中心和新加坡國立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家,完成了一項(xiàng)鼻咽癌遺傳學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的鼻咽癌易感基因(TERT/CLPTM1L和CIITA),成果于2016年7月20日在線發(fā)表于遺傳學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)雜志《人類分子遺傳學(xué)》(HumanMolecularGenetics)。

鼻咽癌是多發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤,又被稱為“廣東瘤”,高發(fā)于我國南方廣東、廣西、湖南、香港、澳門等地區(qū)。臨床研究表明,早期患者總體療效好,五年生存率達(dá)90%;而絕大部分患者就診時(shí)處于晚期,療效差,五年生存率約為50%。因此,高危人群篩選和早期診斷是鼻咽癌防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尋找與鼻咽癌相關(guān)的致病因素是開展發(fā)病預(yù)測、篩選高危人群和實(shí)現(xiàn)早期診斷的重要基礎(chǔ)。

主要完成人之一貝錦新教授介紹說,曾益新院士多年來牽頭建立了鼻咽癌樣本資源和基因數(shù)據(jù)庫,是這項(xiàng)鼻咽癌遺傳學(xué)研究順利完成的重要基礎(chǔ)。在此研究中,國內(nèi)外研究者利用個(gè)體基因組中單核苷酸多態(tài)性(SNP)信息,通過增加樣本量(7046例患者和8570例正常對照)和統(tǒng)計(jì)學(xué)效能,并驗(yàn)證更多的候選基因,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的鼻咽癌SNP位點(diǎn)rs401681(TERT/CLPTM1L)和rs6498114(CIITA)。

這項(xiàng)研究成果進(jìn)一步揭示了鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制。

以往研究表明,TERT/CLPTM1L區(qū)域與多種腫瘤的遺傳易感性相關(guān);TERT基因編碼端粒酶復(fù)合物的催化亞基,維持端粒完整性,而EB病毒編碼的LMP1基因同樣能夠調(diào)節(jié)鼻咽癌細(xì)胞的端粒酶活性;CLPTM1L具有促進(jìn)癌變作用,是癌細(xì)胞凋亡相關(guān)通路中重要的分子;CIITA是免疫系統(tǒng)HLAII類分子重要的調(diào)節(jié)因子,其基因融合是淋巴瘤中的頻繁事件,隨之引起HLAII類分子低表達(dá)和細(xì)胞死亡相關(guān)因子的高表達(dá)。EB病毒裂解周期中,EB病毒轉(zhuǎn)錄因子Zta能夠結(jié)合CIITA基因啟動(dòng)子區(qū)域元件并抑制其表達(dá),從而干預(yù)HLAII類分子的表達(dá)。

生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),rs401681和rs6498114分別與所在區(qū)域基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平相關(guān),提示其可能是功能性變異。個(gè)體在這些易感基因位點(diǎn)的序列差異,可能影響其端粒酶活性、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用,最終導(dǎo)致鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異。EB病毒編碼基因與這些易感基因的功能聯(lián)系,再次提示鼻咽癌發(fā)生過程中EB病毒的重要角色。這項(xiàng)研究結(jié)果還提示,后續(xù)遺傳學(xué)分析需關(guān)注低頻率和罕見的基因變異與鼻咽癌發(fā)病的相關(guān)性。

隨著更多鼻咽癌遺傳易感基因的確定,聯(lián)合其他相關(guān)危險(xiǎn)因素,科學(xué)家們將能夠不斷改進(jìn)鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行優(yōu)化,最終獲得精準(zhǔn)、易用、高效益的鼻咽癌發(fā)病預(yù)測芯片產(chǎn)品,開展鼻咽癌高危人群篩查,并進(jìn)行科學(xué)的健康管理和針對性的預(yù)防,最終減少鼻咽癌的危害。

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