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Nature: 乳腺癌異質化很早即出現(xiàn)

2018-08-09 來源:腫瘤免疫細胞治療資訊  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:第三個意料之外的發(fā)現(xiàn)是人乳腺細胞類型,對誘導癌化克隆產生的腫瘤的組織病理學和特定表達譜的缺失都有很強的影響。這可能是KRAS原癌基因在這些細胞中可能的轉化作用的巨大影響造成的。

Nature周刊報導了用單個原癌基因誘導的,人基底細胞和乳腺祖細胞被引入小鼠體內時都有能力啟動快速的異質化的腫瘤發(fā)生。與傳統(tǒng)認為腫瘤異質性是由多個致癌事件在很長一段時間造成的觀點相反。

乳腺癌是一類高度異質性腫瘤,組織學形態(tài)和基因組差異都顯多樣化。目前基于乳腺癌基因表達譜分析提出的乳腺癌基因分型,包括luminalA,LuminalB,ERBB2+,basal-like和normal-like等亞型。盡管除了常規(guī)病理組織學檢查還有對ER,PR,HER2/ERBB2等分子標記物的基因檢測,但是本研究之前人們還無法認識到乳腺癌在細胞背景發(fā)生的早期現(xiàn)象。Nature本月10號的周刊報導了ConnieEaves及同事顯示從正常人的乳腺組織中分離出的并用單個原癌基因KRAS誘導的基底細胞和乳腺祖細胞能在免疫缺陷型的小鼠產生連續(xù)的移植、多克隆,而且不到8周就產生浸潤性的導管腫瘤。

通過包含KRAS、PIK3CA和TP53突變的cDNA慢病毒轉染,移植后組織病理學和免疫組織化學檢驗,DNA條碼檢測(通過一段短的標準DNA片段實現(xiàn)物種的快速、準確和標準化鑒定),定量PCR和miRNA提取和測序后發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞克隆的數(shù)量和大小在兩周內產生了急劇的變化,在腫瘤轉化成繼發(fā)性的階段出現(xiàn)很多新的克隆。原發(fā)性和繼發(fā)性的腫瘤都是表型異質性的。

這個研究描述了人正常乳腺細胞惡性腫瘤化的產生與進化的早期事件,四個新的發(fā)現(xiàn)帶來了新的視點:首先最值得注意的發(fā)現(xiàn)是這個過程是高度多樣化,但是快速有效的。在用FACS純化過的不同類型的人乳腺上皮細胞中,用單個原癌基因KRAS就能誘導惡化。這個發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了原有的觀點:乳腺腫瘤化是個緩慢多步的過程,積累了基因和表皮組織的改變才能獲得持續(xù)生長的腫瘤。

另一個發(fā)現(xiàn)是2到8周內產生腫瘤化的乳腺細胞在數(shù)量,表型和生長情況都不同。在每一個腫瘤的檢測里表達的分子標記ERα,PR,HER2,Ki67,EGFR,K5,K14,K8/18,MUC1和CD44都有水平上的差異。這樣的結果顯示類似的范圍差異和發(fā)展速度的不同也可能存在于乳腺癌患者中。

第三個意料之外的發(fā)現(xiàn)是人乳腺細胞類型,對誘導癌化克隆產生的腫瘤的組織病理學和特定表達譜的缺失都有很強的影響。這可能是KRAS原癌基因在這些細胞中可能的轉化作用的巨大影響造成的。

第四個發(fā)現(xiàn)是在繼發(fā)性的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的克隆生長的活性基本上是延遲的。這個延遲可能是生物學上決定,反應了這些后出現(xiàn)的克隆與它們的起源的特性是一樣的,或者只是一個乳腺癌細胞系體內傳代隨機過程的簡單反應。

這些發(fā)現(xiàn)有助于理解乳腺癌是怎樣如何快速異質化。這樣的結果也設定了檢測它們生物異質化的分子基礎的階段?,F(xiàn)在看來分子標記異質化在乳腺癌形成的極早期就會出現(xiàn)。

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