海量的遺傳變異“淹沒了”腫瘤治療之效
腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性是癌癥產(chǎn)生抗藥性、轉(zhuǎn)移性的主要原因。腫瘤發(fā)生是體細胞演化的過程,正如自然群體多樣性一樣,隨機突變和自然選擇是腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的主要進化動力。日本遺傳學家木村資生指出,大量的遺傳多樣性無法僅用達爾文自然選擇解釋,繼而他提出中性進化理論或非達爾文進化過程。雖然癌癥生物學領域內(nèi)達爾文進化過程驅(qū)動腫瘤多樣性形成的觀點已經(jīng)根深蒂固,然而傳統(tǒng)觀念很可能大大低估了一個具有百萬甚至上億細胞數(shù)量的腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和頑強性,從而無法完整系統(tǒng)地認識腫瘤內(nèi)部遺傳多樣性的大小和空間分布以及腫瘤轉(zhuǎn)移和抗性產(chǎn)生的能力。
最近,中國科學院北京基因組研究所和芝加哥大學合作,通過在一個肝癌切片上切取近300個樣品和近2000倍覆蓋度的基因測序和細致的數(shù)據(jù)分析,揭示了腫瘤細胞中遺傳多樣性水平遠遠大于預期。研究通過中性模型估算,一個直徑約3.5厘米的腫瘤中攜帶了上億個基因編碼區(qū)的突變,高于以往的估算值幾千倍。由于高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細胞群體中,成百上千的突變存在于較大克隆中(大于10000個細胞的克?。?,而更多的突變只在小于100個細胞的小克隆中出現(xiàn)。正如研究員吳仲義所強調(diào)的:“由于具有這么多的突變,即使經(jīng)過積極的治療,具有特異突變的腫瘤克隆能夠生存下來的概率是很高的,這些細胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。”該成果于11月11日在線發(fā)表于《美國國家科學院院刊》。該研究是迄今為止,對腫瘤內(nèi)部多樣性程度最深入和徹底的分析,不但第一次刻畫了腫瘤的空間克隆結(jié)構(gòu),同時通過建立腫瘤細胞群體遺傳理論第一次對腫瘤的遺傳異質(zhì)性水平進行估算。這項研究還揭示了巨大的多樣性在群體中如此迅速和大量的產(chǎn)生,遠遠超出了達爾文進化過程的估計。這使得在進化領域里,從20世紀80年代開始并持續(xù)了30年的選擇與中性的辯論“突然變得與醫(yī)學相關(guān)”。
在傳統(tǒng)的達爾文理論中,少數(shù)有益變異使腫瘤細胞具有生長優(yōu)勢;隨著時間的推移,這種有益突變將驅(qū)除所有有害的變異。因此,瘤內(nèi)的遺傳多樣性是十分有限的。而這項研究則表明:腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性的演化實質(zhì)上是細胞水平的非達爾文過程,在這個過程中,遺傳變異會很快出現(xiàn)并快速累積,因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。該研究并沒有完全否認達爾文選擇力在細胞水平上的作用,研究員呂雪梅表示,非達爾文過程可能并不能準確刻畫(同一或不同器官)不同腫瘤之間的遺傳異質(zhì)性,或從非腫瘤向腫瘤演化的過程。而這項研究通過非達爾文過程來解釋腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性,使得腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性第一次變得在理論上是可計算的。同時這項研究所估算出的腫瘤的高度遺傳異質(zhì)性也對腫瘤的臨床治療策略提出了明確的指示:高度的遺傳異質(zhì)性表明腫瘤細胞群體中存在抗性突變的概率很高,因此,為迅速清除腫瘤細胞通常所采用的化療、放療等殺傷性很強的策略,不但可能失效,甚至由于主要克隆被滅活反而會助長抗性克隆的膨脹和發(fā)展。
腫瘤的發(fā)生本質(zhì)上是進化過程,進化遺傳學和臨床醫(yī)學的交叉,無疑會給醫(yī)學問題帶來更多的啟示和解答。該項目的主要負責人吳仲義和呂雪梅表示,以此為基礎進一步展開的理論或?qū)嶒炆系难芯?,將會對臨床有非常重要的影響;同時他們也特別感謝這一次參與到這項研究中的北大腫瘤醫(yī)院的兩位臨床研究人員:田秀云和郝純毅。文章的主要作者包括北京基因組所凌少平、胡正、楊祖玉、楊芳。該研究得到了國家自然與科學基金委重大研究計劃、中國科學院先導項目、科技部“973”項目的支持。
用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥361、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價: ¥15補硒藥。適用于低硒的腫瘤、肝病、心腦血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客價: ¥38本品適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能,而不能或不愿進食足夠數(shù)量的常規(guī)食物以滿足機體營養(yǎng)需求的應進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人,主要用于: 1.厭食和其相關(guān)的疾??; -因代謝應激,如創(chuàng)傷或燒傷而引起的食欲不振 -神經(jīng)性/精神性疾病或損傷 - 意識障礙 - 心/肺疾病的惡病質(zhì) 癌性惡病質(zhì)和腫瘤治療的后期 - 艾滋病病毒感染/艾滋病。 2.機械性胃腸道功能紊亂; - 頜面部損傷
健客價: ¥68用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑;本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥39破血消瘦,攻毒蝕瘡。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。
健客價: ¥32用于因自身免疫功能低下而引起的各種疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療;也可以作為腫瘤化療輔助藥物。
健客價: ¥76本品用于緩解由以下疾病引起的骨骼肌痙攣:1、多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、橫貫性脊髓炎脊髓外傷運動神經(jīng)元病。2、腦血管病、腦性癱瘓、腦膜炎顱腦外傷。
健客價: ¥15用于各種原因所致的急、慢性腸道疾病和腸道功能紊亂,如腸易激綜合征、非感染性腹瀉、腫瘤治療引起的腸道功能紊亂和放化療性腸炎;亦可促進創(chuàng)傷或術(shù)后腸道功能的恢復。
健客價: ¥27清熱解毒,消腫散結(jié)。用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎屬熱毒壅盛證候者,并可用于癌癥輔助治療。
健客價: ¥12用于各種原因引起的白細胞減少癥。亦可用于預防癌癥放療、化療后白細胞減少。
健客價: ¥22治療兒童和成人的胰腺外分泌不足。 胰腺外分泌功能不足常見于(但不限于):囊性纖維化、慢性胰腺炎、胰腺切除術(shù)后、胃切除術(shù)后、胰腺癌、胃腸道旁路重建術(shù)后(如畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)后)、胰管或膽總管阻塞(如腫瘤所致)、西蒙-席漢氏綜合癥。
健客價: ¥40本品用于下列疾病的輔助治療: 1.心血管疾病,如:病毒性心肌炎、慢性心功能不全。 2.肝炎,如:病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動性肝炎。 3.癌癥的綜合治療:能減輕放療、化療等引起的某些不良反應。
健客價: ¥34調(diào)補氣血,扶正固本。用于癌癥、慢性肝炎的輔助治療。
健客價: ¥37補肺益氣。用于肺腎兩虛所致咳喘、浮腫等癥,亦可用于各類腎病、慢性支氣管哮喘、慢性肝炎及腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥26消腫散結(jié)、清熱解毒,用于肺炎,闌尾炎。蜂窩組織炎,大劑量用于腫瘤。
健客價: ¥7臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及
健客價: ¥14活血化瘀,散結(jié)消腫,解毒止痛。對毒瘀內(nèi)結(jié)所致的腫瘤患者具有緩解癥狀,縮小瘤體,提高機體免疫力,延長患者生存時間的作用。
健客價: ¥21扶正固本,滋陰壯陽,解毒散結(jié)。用于陰陽兩虛所致的神疲乏力,頭暈耳鳴,健忘失眠,腰膝酸痛,陽痿早泄,夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價: ¥191.心血管疾病,如病毒性心肌炎、慢性心功能不全;2.肝炎,如病毒性肝炎、亞急性肝壞死、慢性活動性肝炎;3.癌癥的綜合治療,能減輕放療、化療等引起的某些不良反應。
健客價: ¥9補虛損,益精氣,保肺益腎,扶正固本。用于乙型慢性活動性肝炎,肝硬化;房性、室性早搏,心動過速、心動過緩;頑固性失眠癥及腎病綜合癥,癌癥輔助治療。
健客價: ¥28.5清熱解毒,涼血利咽。用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛、口咽干燥;急性扁桃體炎見上述證候者。
健客價: ¥13用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥24補硒藥。用于低硒的腫瘤、肝病、心腦血管疾病病人或其他低硒引起的疾病。
健客價: ¥33