EGFR靶向藥治療EGFR突變肺腺癌非常有效，但治療一段時間后就會耐藥。耐藥機制很多，其中約5%的患者耐藥機制是小細胞肺癌轉(zhuǎn)化，其分子機制還未清晰。

June-KooLee等人為探索小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的分子機制和預測因素，研究了21例小細胞肺癌轉(zhuǎn)化導致EGFR靶向藥耐藥的EGFR突變肺腺癌患者。他們又對其中4例患者作深入研究，在靶向藥治療前一直到發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的整個治療過程中，多時點取腫瘤組織作全基因測序，并和210例肺癌組織樣本作對照，其結(jié)果發(fā)表在美國臨床腫瘤學會（ASCO）的會刊《臨床腫瘤學雜志》（Journalofclinicaloncology）上。

小細胞肺癌早就存在

由于發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的腫瘤仍然表達EGFR驅(qū)動突變（但EGFR表達已經(jīng)下調(diào)），所以人們認為小細胞肺癌細胞是在EGFR突變的肺腺癌細胞接受EGFR靶向治療后轉(zhuǎn)化而來的，但June-KooLee等人的研究顛覆了這一傳統(tǒng)認識。

他們發(fā)現(xiàn)EGFR突變肺腺癌克隆和小細胞肺癌克隆均由共同的原始克隆分支而來，而這種分支在首次EGFR靶向藥治療以前就存在了！僅在肺腺癌簇中發(fā)現(xiàn)EGFR靶向藥耐藥變異（包括T790M，EGFR擴增），而在小細胞肺癌簇中僅發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌的經(jīng)典變異（包括PIK3CA突變和MYC擴增）。這些發(fā)現(xiàn)都說明，無論是否接受EGFR靶向藥治療，小細胞肺癌細胞它都早就在那兒了。

那么問題來了，既然這些小細胞肺癌細胞早就在那兒了，我們有沒有辦法預先知道呢？

小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的預測因素

June-KooLee等人發(fā)現(xiàn)深入研究的4例小細胞肺癌轉(zhuǎn)化患者的腫瘤在肺腺癌的早期階段都存在RB1和TP53基因雙重失活。他們再利用免疫組化法檢查75例接受EGFR靶向藥治療的肺腺癌患者未經(jīng)治療的腫瘤組織樣本以驗證之前的發(fā)現(xiàn)，結(jié)果Rb和p53雙重失活（這倆分別是RB1基因和TP53基因編碼的蛋白質(zhì)）在小細胞肺癌轉(zhuǎn)化組的比例顯著高于無轉(zhuǎn)化組（82％VS3％），Rb和p53雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的風險高42.8倍，說明RB1和TP53基因雙重失活是小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的預測因素。

對臨床的啟示

1.全面的基因檢測十分重要，很多不是驅(qū)動突變的基因變異實際上對患者治療路徑影響深遠。例如RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者有如此高的小細胞肺癌轉(zhuǎn)化風險，那么當他們EGFR靶向治療耐藥進展后除了常規(guī)檢查耐藥突變，更要考慮小細胞肺癌轉(zhuǎn)化，一旦確診就應該應用小細胞肺癌的化療方案。

2.RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者一旦EGFR靶向治療耐藥，再次活檢時就不能僅依賴液體活檢，因為目前液體活檢仍然無法做出病理診斷。這類患者應盡可能進行穿刺活檢取得腫瘤組織以診斷是否存在小細胞肺癌轉(zhuǎn)化。