隨著近年來對腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用研究的深入以及多種新型腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)，其臨床價值越來越受到業(yè)界的認(rèn)可和重視。日前，在上海舉辦的“2016羅氏腫瘤標(biāo)志物專家論壇”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭林教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院謝鑫友教授、山東省腫瘤醫(yī)院宋現(xiàn)讓教授、江蘇省臨床檢驗中心許斌教授等檢驗領(lǐng)域的專家就如何合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物，如何提升腫瘤標(biāo)志物檢測的質(zhì)量控制進(jìn)行了深入探討，以期實現(xiàn)臨床獲益最大化。

謝鑫友表示：“自從1978年‘腫瘤標(biāo)志物’概念提出后，臨床對其的認(rèn)識和應(yīng)用已日漸成熟，但有時仍存在使用不規(guī)范的情況。要實現(xiàn)檢驗與臨床對于腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用的完美結(jié)合，確保檢測質(zhì)量，幫助提高疾病的臨床診療水平，腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果的合理解讀、實驗室檢測的規(guī)范化管理至關(guān)重要。”

合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物有效提升疾病管理

由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生或因腫瘤存在于宿主產(chǎn)生的應(yīng)答性物質(zhì)稱為腫瘤標(biāo)志物，提示腫瘤的存在。宋現(xiàn)讓指出：“對于小于0.8厘米的腫瘤，腫瘤標(biāo)志物具有診斷的潛力，但現(xiàn)有的腫瘤標(biāo)志物尚無法達(dá)到理想狀態(tài)，因此不推薦作為腫瘤篩查的工具，但在高危人群的篩查、患癌風(fēng)險的評估，以及疾病早期的輔助診斷方面具有很好的參考價值。”

郭林介紹：“以人附睪蛋白4（HE4）在卵巢癌的應(yīng)用為例，正常生理情況下，HE4在人體中有非常低水平的表達(dá)，但在卵巢癌患者的組織和血清中會非常高。作為單一腫瘤標(biāo)志物，HE4對卵巢癌檢測的靈敏度最高，尤其在早期無癥狀階段。當(dāng)HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用時，對卵巢癌陰性預(yù)測值和診斷準(zhǔn)確率分別增加至96.2%和90.7%。”羅氏診斷ElecsysRHE4檢測聯(lián)合ElecsysRCA125檢測，僅需一管血，18分鐘即可提供更準(zhǔn)確的檢測結(jié)果，幫助改善卵巢癌的早期診斷與臨床管理。

腫瘤標(biāo)志物水平的參考值受多重因素影響。由中國人民解放軍總醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在內(nèi)的9家醫(yī)院聯(lián)合開展的HE4中國人群參考值多中心研究發(fā)現(xiàn)，中國表觀健康人群總體參考值與西方表觀健康女性HE4水平略有差異。其中，年齡是影響HE4水平表達(dá)的重要因素，健康人群中HE4水平隨年齡增長而升高；同時，絕經(jīng)狀態(tài)是影響表觀健康人群HE4水平的另一重要因素，絕經(jīng)后HE4水平顯著升高。郭林教授指出：“在實際操作中，我們需了解考慮患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等影響因素，選擇合適的參考值。該研究結(jié)果為卵巢癌的診斷提供了大樣本中國健康人群的參考值，為臨床如何使用HE4檢測結(jié)果進(jìn)行臨床診療提供了指導(dǎo)。”

由于不同器官及組織起源的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤標(biāo)志物不同，且腫瘤標(biāo)志物的水平在一定程度上與臨床分期成正比，因此，腫瘤標(biāo)志物可用作器官定位、病理分型及分期的指標(biāo)。此外，由于腫瘤標(biāo)志物水平反映了體內(nèi)腫瘤負(fù)荷、腫瘤細(xì)胞的殘留量，因而可以作為療效評價的指標(biāo)，在隨訪中，通過與治療后的腫瘤標(biāo)志物水平比較，判斷腫瘤的進(jìn)展程度、診斷復(fù)發(fā)或預(yù)后評估。宋現(xiàn)讓強(qiáng)調(diào)：“升高最明顯的腫瘤標(biāo)志物用作療效評價和隨訪指標(biāo)更合適，但有時不能只看一種腫瘤標(biāo)志物，治療過程中有可能發(fā)生標(biāo)志物表達(dá)譜的遷移，應(yīng)該動態(tài)觀察腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的變化，連續(xù)升高比一次高值具有更重要的意義，可提前1至6個月發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。由于大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的生物學(xué)特性，還需要考慮腎功能對腫瘤標(biāo)志物水平的影響。”

以小細(xì)胞肺癌（SCLC）為例，《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》推薦胃泌素釋放肽前體（ProGRP）作為SCLC療效監(jiān)測、預(yù)后評估、隨訪觀察的重要標(biāo)志物。ProGRP的水平可反映治療的效果，判斷疾病是否進(jìn)展和消退。治療后ProGRP升高是SCLC生存不佳的獨立預(yù)后因素。ProGRP對SCLC患者復(fù)發(fā)有較好的預(yù)測作用，ProGRP升高平均較臨床復(fù)發(fā)早35天。

缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實驗室質(zhì)控不容忽視

美國臨床生物化學(xué)協(xié)會（NACB）和歐洲腫瘤標(biāo)志物組織（EGTM）的臨床指南均強(qiáng)調(diào)：作為腫瘤標(biāo)志物的檢測方法必須穩(wěn)定、可靠，否則很難對腫瘤標(biāo)志物濃度的少量上升是否有臨床意義作出正確判斷。

許斌教授指出：“監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物的濃度變化必須在同一分析系統(tǒng)上進(jìn)行才有價值。而腫瘤標(biāo)志物無論在實驗室儀器、檢測標(biāo)準(zhǔn)，甚至是同一產(chǎn)品的不同批號都存在不一致。對于腫瘤標(biāo)志物檢測來說，實驗室應(yīng)確保儀器校準(zhǔn)、項目校準(zhǔn)、試劑應(yīng)用、室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評、室間比對標(biāo)準(zhǔn)化，控制批內(nèi)誤差小于5%，批間誤差小于10%，才能使其結(jié)果的臨床價值得到充分發(fā)揮。”

此外，不同腫瘤標(biāo)志物檢測在標(biāo)本采集、保存時需要注意相應(yīng)的影響因素。例如，前列腺按摩、穿刺、導(dǎo)尿、射精和直腸鏡檢測后可使PSA、PAP等升高；肝腎功能異常和膽道問題可使CEA、ALP、細(xì)胞因子升高；婦女月經(jīng)和懷孕期CA125和CA199升高，孕期AFP明顯升高等。血液標(biāo)本采集后，應(yīng)及時離心，保存于4℃冰箱中，24小時內(nèi)進(jìn)行檢測，如需在2至3個月內(nèi)檢測，則應(yīng)-20℃保存，以防反復(fù)凍融；酶類和激素類腫瘤標(biāo)志物不穩(wěn)定，易降解，應(yīng)及時檢測或低溫保存。

“實驗室質(zhì)量控制的目的是保證質(zhì)量指標(biāo)控制在質(zhì)量要求的范圍內(nèi)。在分析過程中，最重要的質(zhì)量指標(biāo)是測穩(wěn)、測準(zhǔn)和測對。測穩(wěn)是指分析系統(tǒng)的室內(nèi)CV、室間CV應(yīng)滿足臨床、行業(yè)需要；測準(zhǔn)是指分析系統(tǒng)必須可溯源，沒有國際標(biāo)準(zhǔn)的項目也該有廠商標(biāo)準(zhǔn)；測對指分析物定義一致，各分析系統(tǒng)應(yīng)明確檢測的位點。”許斌強(qiáng)調(diào)，“提升實驗室質(zhì)量是優(yōu)化腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。”