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癌性惡液質藥物治療進展(二)

2017-12-08 來源:腫瘤代謝營養(yǎng)治療  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:選擇性雄激素受體調節(jié)劑具有良好的合成代謝功能,而且可以避免類固醇激素的不良反應

   2.13選擇性雄激素受體調節(jié)劑(SARMs):選擇性雄激素受體調節(jié)劑具有良好的合成代謝功能,而且可以避免類固醇激素的不良反應。一項Ⅲ期臨床隨機對照研究顯示:氧化甲基雙氫睪酮(oxandrolone)是一種能夠選擇性地和睪丸酮受體結合,聯(lián)合MP使用,明顯增加體重,減少體脂及厭食的發(fā)生,口服安全,女性耐受性更好[12]。enobosarm在早期臨床試驗中,可以預防肌肉丟失,提高患者一般情況(PS)評分,改善生活質量[13],但令人遺憾的是,在近期Ⅲ期臨床試驗結果中,在無脂肪體重(LBM)及爬坡能力(SCP)等療效指標未達到預先設定的標準,未觀察到顯著的預防肌萎縮及體重減輕的作用。

 
  2.14β受體激動劑:沙丁胺醇、沙美特羅和克侖特羅治療腫瘤動物,發(fā)現(xiàn)試驗藥物對維持骨骼肌質量有肯定的作用,對腫瘤生長或食物攝入無影響。新一代Formoterol為選擇性β2-受體激動劑,能降低泛素基因的表達,抑制泛素-蛋白分解系統(tǒng)的過度激活,緩解惡液質引發(fā)的肌肉分解,減少凋亡[14]。ADP-209是口服的Formoterol和megestrol復合制劑,Ⅱa臨床試驗結果顯示:可增加肌肉長度及力量。MT-102是非選擇β1-β2受體激動劑及5-HT1α受體拮抗劑,具有合成及分解代謝雙重作用,在荷瘤裸鼠中,可以增加食欲、體重、脂肪及瘦組織群,提高PS評分及延長生存時間,一項多中心、隨機、雙盲的Ⅱ期臨床實驗設計中,晚期NSCLC及結腸癌患者中服用MT-102共16周,觀察體重變化及不良反應[15]。
 
  2.15肌生成抑制素拮抗劑(Myostatininhibitors):肌生成抑制素是TNF-β的超家族成員,其ⅡB型受體(ActRⅡB)負性調控骨骼肌生長,直接抑制肌細胞生成,阻斷涉及肌蛋白合成的AKT/MTOR途徑,增加泛素表達,從而增加肌肉蛋白分解[16]。PF-354,BYM-338及LY2495655均為肌生成抑制素ActRⅡB的單克隆抗體,該抗體與肌細胞表面上的ActRⅡB結合,可拮抗肌肉生長抑制素分子和后者結合。在裸鼠及多中心的Ⅱ期臨床試驗(胰腺癌、NSCLC)中,可預防肌無力,防止肌肉丟失的作用[17]。散發(fā)性包涵體肌炎(sIBM)是一種罕見的有潛在致命性的肌肉萎縮性疾病。去年,BYM338被FDA授予了針對sIBM治療突破性療法認證,顯示了在癌性惡病質中使用的前景,相關的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。LY2495655已開始進行Ⅱ期臨床試驗,正在招募120名胰腺癌患者,主要的試驗終點是31個月時的整體生存期,次要終點是體重減輕狀況和身體活動能力。試驗數據預計將于明年7月公布。ActRⅡB受體抑制劑(ACE-031)亦可以預防肌丟失,且可完全逆轉惡病質引發(fā)的肌丟失,增加瘦組織群,延長生存期,耐受性良好[18]。
 
  2.16IL-15:在骨骼肌內表達的細胞因子,具有抑制腫瘤惡病質引發(fā)的骨骼肌
 
  DNA斷裂,促進骨骼肌合成及抑制分解等作用。相關研究正在進行中。
 
  2.17IL-6人源化單克隆抗體:ALD-518在NSCLC中可以增加血漿白蛋白水平,
 
  防止體重下降[19],塔西單抗(tocilizumab),可以改善NSCLC的臨床癥狀,逆轉乏力,抑制瘦組織群減少的趨勢,增加肌肉組織[20]。廣譜核酸免疫調節(jié)劑(OHR/AVR118)可以同時抑制IL-6和TNF-α的活性,在Ⅱ期臨床試驗中,有改善厭食、消化不良、增加肌力和緩解抑郁等功效[21]。
 
  2.18IL-1α人源化單克隆抗體:2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位,該藥能夠阻斷IL-1a介導的炎性反應,防止肌肉萎縮。研究表明,在所有接受治療的晚期癌癥患者中,該單克隆抗體能夠中止或逆轉約1/3患者的惡病質。目前已啟動的一項III期隨機、對照研究,將Xilonix用于晚期大腸癌患者惡病質的治療,主要終點為總生存期,次要終點為生活質量及體重。
 
  2.19抗氧化劑:氧化應激是惡病質的發(fā)病因素之一,反過來,惡病質亦可加重氧化應激,形成惡性循環(huán)。α-硫辛酸能消除加速老化與致病的自由基,可增加細胞中谷胱甘肽含量,使谷胱甘肽嚴重不足細胞恢復正常。目前多聯(lián)合其他抗惡病質藥物進行臨床試驗。
 
  2.20中藥:有報道提示:人參、黃芪以及中藥注射劑康萊特、參附注射液等等中成藥物對于腫瘤相關惡病質有良好的治療作用,但需要進一步研究確認療效[22]。
 
  3藥物的聯(lián)合使用
 
  目前大多的研究顯示:聯(lián)合使用不同機制的抗CACS藥物可以明顯增加抗惡病質的療效,如MP+塞來昔布可以明顯改善乏力,刺激食欲,提高體重,增強肌力,下調C-反應蛋白(CRP);EPA+塞來昔布可刺激骨骼肌合成代謝,明顯增加體重,增強肌力[23]。胰島素+吲哚美辛+重組人EPO+營養(yǎng)支持組合可明顯刺激碳水化合物的攝入,降低血漿游離脂肪酸含量,增加體脂,但對瘦組織群沒有影響??寡趸瘎?左卡尼汀+塞來昔布+MA+EPA組合有利于提高機體新陳代謝率,增加體重和瘦組織群,下調致炎細胞因子,緩解乏力,提高生活質量。在幾項Ⅲ期臨床試驗中,發(fā)現(xiàn)多酚+抗氧化藥物(α-硫辛酸+羧甲司坦)+維生素A、C、E為基本藥物,同時根據MPA、MA、左卡尼汀、EPA、沙利度胺的不同組合進行分組,最終的結果提示:5種藥物合用使患者獲得最大益處,明顯優(yōu)于單藥治療。
 
  聯(lián)合左卡尼汀+塞來昔布+MA,在瘦組織群和一般狀況方面均有明顯獲益,耐受性良好,且兩藥聯(lián)合與三藥聯(lián)合療效無明顯統(tǒng)計學差異,提示二藥聯(lián)合可為經濟、有效、安全的治療方式[24]。聯(lián)合抗氧化劑(α硫辛酸+羧甲司坦)+左卡尼汀+塞來昔布+MA的療效優(yōu)于單獨使用MA,血清炎性標志物(IL-6、CRP),格拉斯哥預后評分及瘦素水平下降,氧化應激減少,患者癥狀減輕;并可顯著保護瘦組織群,減少靜息能量消耗,提高整體生存。
 
  4小結
 
  現(xiàn)階段針對CACS的藥物治療,手段很局限,雖然相關的研究進展較豐富,但大多處于臨床試驗階段。COX-2抑制劑、促進合成代謝藥物、致炎因子的單克隆抗體等均展現(xiàn)出良好的臨床應用前景,一些新藥還在積極的探索之中,如肌生成抑制素抑制劑、β受體激動劑等等。
 
  總之,主要源于CACS的復雜性,目前尚無療效顯著,有效逆轉惡病質的手段,依然在迷霧中探索,而且臨床應用還需密切關注藥物副作用,同時針對不同的人群設計個體化的治療策略。多途徑、多靶點藥物聯(lián)合治療,臨床多學科協(xié)作(MDT)進行全方位的干預治療(藥物、飲食、營養(yǎng)支持調理、心理支持、體育鍛煉、社會關注、等等)應是提高治療療效的最佳應對策略。
 
  需要特別指出的是:惡病質的早診早治尤為關鍵,早期發(fā)現(xiàn)并確認惡病質前狀態(tài),防止及延緩惡病質的發(fā)生發(fā)展,會使患者有最大的獲益,從而有效地提高生活質量,延長生存期。
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