精神分裂癥狀常見于青少年，但一項新的研究顯示，這種大腦疾病可能早在妊娠早期，即母親孕期的前三個月，便開始發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)為理解這一破壞性疾病打開新的大門，并為進行子宮內(nèi)治療提供新的可能性。

近期，來自紐約州立大學布法羅校區(qū)雅各布醫(yī)學及生物醫(yī)學學院（JacobsSchoolofMedicineandBiomedicalSciencesatUB）和其他機構(gòu)的研究人員在TranslationalPsychiatry上發(fā)表了上述研究。

始于胎兒

該項研究的領(lǐng)導者兼病理及解剖學教授MichalK.Stachowiak稱，該研究為精神分裂癥始于胎兒發(fā)育早期提供有力證據(jù)。“這疾病已被誤解近4000年，”他講道，首次關(guān)于精神分裂癥的描述據(jù)信出現(xiàn)在公元前1550年的埃及醫(yī)學文章《埃伯斯莎草紙文稿》（EbersPapyrus）上。

“多個世紀以來病人接受著殘酷的治療，甚至囚禁，后來又被認為精神和道德價值方面的疾病，或者由父母的惡劣影響所致（于1975年開始出現(xiàn)在精神病教科書里的概念），我們現(xiàn)在終于有證據(jù)表明精神分裂癥是一種大腦形成及結(jié)構(gòu)發(fā)生根本性改變所致的精神失調(diào)癥，”Stachowiak說道。

該項研究基于Stachowiak和其同事之前的發(fā)現(xiàn)，雖然不同病人的精神分裂癥涉及數(shù)以百計個基因突變，但它們集中在一條名為“整合核FGFR1信號通路(INFS)”的基因組錯誤通路上。今年早些時候UB的研究者們報道過這一通路。但該通路什么時候、如何出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常，并且如何影響腦部發(fā)育并不為人們所知曉。

成長中的“迷你腦”

Stachowiak和同事，也是他的配偶、病理及解剖學助理教授EwaStachowiak采用迷你腦技術(shù)，一種體外培養(yǎng)的微型腦結(jié)構(gòu)，稱作大腦類器官（cerebralorganoids）。“我們希望，從某種意義上能夠闡明在子宮內(nèi)大腦形成的重要階段。”Stachowiak講道。

在早前發(fā)表的文章中，UB的研究人員與來自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學院（IcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）的KristenJ.Brennand描述道，他們設(shè)計了對照組（三位普通人）和實驗組（四位精神分裂患者），使用從中取得的皮膚細胞，將迷你腦結(jié)構(gòu)重編入誘導性多能干細胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）。Stachowiak解釋說，在發(fā)育的胚胎中，表皮細胞能發(fā)育成皮膚或大腦等組織或器官。

“我們在實驗室中利用干細胞模仿這一進程，尤其致力于培養(yǎng)大腦類器官，模仿大腦發(fā)育的初期階段，”他說道。UB的學者們更改了最近一份關(guān)于體外培養(yǎng)早期腦部結(jié)構(gòu)的實驗方案。

多個星期以來，研究者用營養(yǎng)物質(zhì)、葡萄糖、酸及生長因子來培育干細胞，以促進所謂的胚狀體的發(fā)育和形成，胚狀體屬于組織開始分化時第一個可識別的階段。通過添加培養(yǎng)基，營養(yǎng)物質(zhì)及生長因子，它們最終成長為形成大腦的組織——“神經(jīng)外胚層”。

隨后，這些神經(jīng)外層細胞被移出來，置于一個含不同培養(yǎng)基及化學和營養(yǎng)物質(zhì)供應的環(huán)境中，并一直處于頻繁活動的狀態(tài)，最終發(fā)展成為類腦器官，或稱迷你腦。這些迷你腦包含腦室，腦皮質(zhì)以及一個類似腦干的區(qū)域。

定位腦皮質(zhì)的功能紊亂

“這一階段，我們在精神分裂癥病人‘迷你腦’的皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了嚴重的畸形，”Stachowiak說道。的確如此，他補充說，因為最近有越來越多的證據(jù)將精神分裂癥與皮質(zhì)中的功能異常聯(lián)系在一起，而作為大腦中最大的一部分，皮質(zhì)負責一些關(guān)鍵功能，包括記憶，注意力，認知，語言以及意識。

他們發(fā)現(xiàn)某些種類的神經(jīng)祖細胞（將來回發(fā)育成神經(jīng)元）在病人“迷你腦”皮質(zhì)中呈現(xiàn)不正常的分布。對比皮質(zhì)外的區(qū)域有著大量成熟的神經(jīng)元，在皮質(zhì)內(nèi)則十分罕見，Stachowiak解釋道。

“我們的研究顯示，疾病很可能開始于胚胎形成的頭三個月，并涉及細胞的加速分裂、過度遷移以及神經(jīng)外胚層細胞過早分化為神經(jīng)元，”他說道。“負責連接皮質(zhì)不同區(qū)域的神經(jīng)元，即所謂的中間神經(jīng)元，在精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)中被錯誤引導，導致皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)錯誤連接，如同一臺接錯線的電腦。

“現(xiàn)在，我們可以說精神分裂癥是一種大腦結(jié)構(gòu)缺陷失調(diào)癥，發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，相當于母親懷孕的最初三個月，且涉及皮質(zhì)中特定的神經(jīng)元回路畸形。”他稱道。這個實驗展示了INFS通路上的錯誤調(diào)節(jié)導致大腦細胞無法建立某些基因網(wǎng)絡連接，并最終發(fā)展成疾病。

“下一步將研究如何通過相關(guān)藥物甚至飲食增補劑影響INFS通路及相關(guān)通路，從而定位異?；蛞灶A防調(diào)節(jié)紊亂的發(fā)生，”他答道，并指出這類的補充治療已經(jīng)能有效應用于某些疾病，例如脊柱裂（spinabifida）。

腦機接口

Stachowiak指出，他們建立的大腦類器官模型已證實能用于其他疾病。國家自然科學基金（NationalScienceFoundation）資助Stachowiak和工程及應用科學學院電子工程系的副教授JosefM.Jornet，幫助他們利用這些模型來探索腦機接口，一種最終能有效指導創(chuàng)傷或中風后大腦組織再生的治療方案。

“我們試圖把‘迷你腦’研究與智能納米光子設(shè)備結(jié)合起來，以發(fā)展新一代的腦機接口，”Stachowiak解釋道。“有了這項技術(shù)，我們也許最終能夠控制并修正發(fā)育的大腦中復雜組織的細胞生長。發(fā)展該類技術(shù)的重要一步在于大腦類器官或迷你腦測試，觀察它們是否真的能實時地引導和糾正腦部發(fā)育。”

和Michal及EwaStachowiak一樣，該文章的其他聯(lián)合作者包括C.A.Benson、S.T.Narla、L.E.BayonaChuye、S.Elahi,D.Freedman和P.Sarder均來自UB的病理及解剖學系。S.Dhiman和K.Harikrishnan則來自UB的生物醫(yī)學工程系。A.Dimitri來自弗里多尼亞州立學院（FredoniaStateColl），而KristenBrennand來自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學院（theIcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）。

該項研究由紐約州衛(wèi)生部門（NewYorkStateDepartmentofHealth），國家科學基金會（NationalScienceFoundation），帕特里克·李基金會（PatrickP.LeeFoundation），美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth）以及紐約干細胞基金會（NewYorkStemCellFoundation）資助。