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AD新藥且挫且勇

2017-02-27 來源：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：許多tau蛋白聚集抑制劑也正在開發(fā)中，TRx0237(TauRx治療)的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制劑，其活性部分可防止tau蛋白的錯誤折疊。

　　許多處于晚期臨床試驗的候選藥物未能滿足主要終點；目前研究重心正從輕度到中度AD，轉(zhuǎn)向前驅(qū)或輕度AD。

　　阿爾茨海默病(AD)是一種潛伏、漸進性和不可逆的腦部疾病，以65歲以上人群高發(fā)。目前AD的治療目標(biāo)是，在減緩或延遲癥狀的同時維持身體功能和能力。輕度至中度AD治療藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈哌齊也用于治療中度至重度AD，單獨或與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可暫時改善癥狀，但患者仍會遭遇認知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動、抑郁和睡眠障礙。

　　目前AD治療新藥開發(fā)的主要熱點是Aβ聚集抑制和Aβ清除。一些Aβ或tau蛋白的靶點免疫治療新藥正在進行深入的Ⅲ期臨床試驗，小分子BACE1抑制劑也開始大規(guī)模進行Ⅲ期臨床試驗。

　　AD治療藥物的療效驗證是非常困難的，許多處于晚期臨床試驗的候選藥物都未能滿足主要終點，例如AN1792(楊森/輝瑞)和bapineuzumab(輝瑞)。研究人員正把他們的重點從輕度到中度AD，轉(zhuǎn)向前驅(qū)或輕度AD，希望發(fā)現(xiàn)減緩病情進展的潛在候選藥物。

　　Aβ特異性單抗

　　目前有7個在研新藥，其中有3個已進入Ⅲ期臨床階段

　　AD的被動免疫治療是靶向于特定表位或Aβ致病性構(gòu)象的單克隆抗體(mAb)。在2012年宣布的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果中，Solanezumab(禮來)與單體Aβ結(jié)合并防止其聚集，但未能改善輕度至中度AD患者的認知功能。目前該藥正在對輕度AD患者進行大型Ⅲ期研究(EXPEDITION3)，預(yù)計2016年10月完成。

　　Gantenerumab(羅氏/基因泰克)是一種結(jié)合在Aβ的N-末端表位的單克隆抗體。Gantenerumab可結(jié)合低聚和纖維狀A(yù)β，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的吞噬細胞清除斑塊。此前一項治療輕度至中度AD患者的Ⅲ期臨床試驗遭遇失敗，目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗針對早期階段AD患者。最新結(jié)果表明，Gantenerumab顯著降低腦脊液(CSF)中tau蛋白的水平，但沒有顯著減少腦脊液Aβ水平。研究人員認為，需要更高劑量的Gantenerumab才能達到有臨床意義。

　　Crenezumab(羅氏/基因泰克/ACImmune)是結(jié)合到不同形式Aβ(單體，低聚物和原纖維)的單克隆抗體。在2014年宣布的Ⅱ期臨床試驗研究結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)Crenezumab沒能減緩輕度至中度AD患者的認知能力下降。然而結(jié)果表明，高劑量Crenezumab對輕度AD有效，并于2015年初宣布進行Ⅲ期臨床試驗。

　　Aducanumab(BiogenIdec公司)是一種僅靶向于聚集Aβ形式的單克隆抗體。盡管該抗體穿過血腦屏障的能力差，但由于其在血漿中的半衰期顯著延長，Aducanumab可以在腦中累積。Ⅰb期試驗(PRIME)早期數(shù)據(jù)顯示，Aducanumab可以顯著減少Aβ沉積。在2015年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議公布的最新PRIME數(shù)據(jù)顯示，Aducanumab中間劑量治療一年后并沒有顯著減少認知功能減退，而副作用率相對較高。Aducanumab已進行另外兩項Ⅲ期臨床試驗(EMERGE，ENGAGE)，以進一步探討其對前驅(qū)或輕度AD的療效和安全性。其他處于早期臨床開發(fā)靶向Aβ單克隆抗體包括AAB-003(楊森/輝瑞)、N3pG-Aβ(禮來)和MEDI1814(阿斯利康)。

　　在研疫苗

　　2個Aβ疫苗和1個抗tau疫苗，都處于Ⅰ期或Ⅱ期階段

　　AD的另一種免疫治療方法是主動接種疫苗。CAD106(諾華/Cytos)含有QB-病毒樣顆粒Aβ肽的氨基酸1-6的多個拷貝。Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)表明，CAD106誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可能治療輕度AD。ACI-24(ACImmune)是含Aβ氨基酸1-15的脂質(zhì)體疫苗，臨床前研究顯示可減少斑塊和恢復(fù)記憶功能。ACI-24一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗于2009年開始執(zhí)行，但臨床數(shù)據(jù)尚未公布。

　　ACI-35(ACImmune/楊森)是一種磷酸化tau蛋白特異性疫苗，目前處于Ⅰb期臨床試驗中。

　　BACE1抑制劑

　　4個在研新藥，進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床階段

　　作為減少有害Aβ重要的化合物，BACE1抑制劑研究已進行了多年。然而到目前為止，沒有一個能通過安全性和有效性研究。

　　研究最為深入的是MK-8931(默沙東)，Ⅰ期臨床試驗顯示，MK-8931可使腦脊液中Aβ的水平減少達90%，并清除Ⅱ/Ⅲ期治療輕度至中度AD研究的安全障礙。作為MK-8931針對所有AD階段研究戰(zhàn)略計劃測試的一部分，其中一項涉及1500例患有前驅(qū)AD患者的Ⅲ期試驗(APECS)于2013年11月開始。

　　另一個有希望的BACE1抑制劑是AZD3293(阿斯利康/禮來)。在Ⅰ期研究中，AZD3293下調(diào)腦脊液中Aβ水平達75%。2014年9月，AZD3293被推進到治療輕度AD的Ⅱ/Ⅲ期試驗(AMARANTH)。

　　此外，BACE1抑制劑JNJ-54861911(楊森)Ⅰ期研究結(jié)果證明其可持續(xù)減少腦脊液中Aβ水平(高達95%)。JNJ-54861911針對患者前驅(qū)AD的Ⅱ期試驗已經(jīng)完成，對輕度AD患者的Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行。

　　另一只BACE1抑制劑為E2609(衛(wèi)材)，已完成8項Ⅰ期研究，其中降低腦脊液中Aβ可達80%，治療前驅(qū)或輕度至中度AD患者的Ⅱ期研究于2014年11月開始。

　　其他在研藥

　　Tau聚集抑制劑、RAGE抑制劑等

　　許多tau蛋白聚集抑制劑也正在開發(fā)中，TRx0237(TauRx治療)的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制劑，其活性部分可防止tau蛋白的錯誤折疊。

　　晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)被認為是通過其在海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的作用進行介導(dǎo)Aβ相關(guān)的功能障礙。臨床前證據(jù)表明，抑制RAGE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)對改善認知有效。RAGE抑制劑azeliragon(vTv治療)獲得FDA快速審評指定，并已進入Ⅲ期臨床試驗。

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