遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏

(一)發(fā)病原因
FⅩ是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成一條包括488個(gè)氨基酸組成的單鏈分子(包括由40個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽)。FⅩ在凝血過(guò)程中被FⅨa/FⅧa或FⅦ TF激活。一經(jīng)激活，F(xiàn)Ⅹa就與它的必需輔因子(FⅤa)結(jié)合催化凝血酶原成為凝血酶。當(dāng)凝血因子Ⅹ缺乏時(shí)，凝血酶的產(chǎn)生也相應(yīng)延遲。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏是常染色體隱性遺傳性疾病，編碼FⅩ的基因位于13號(hào)染色體，已被成功克隆和測(cè)序，F(xiàn)Ⅹ基因長(zhǎng)22kb，包含8個(gè)外顯子。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)60余種突變，其中絕大多數(shù)是錯(cuò)義突變，主要發(fā)生于編碼催化結(jié)構(gòu)域的8號(hào)外顯子。所有這些突變都不會(huì)導(dǎo)致截短型蛋白的產(chǎn)生，也不會(huì)消除FⅩ的表達(dá)，這就從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明為什么在FⅩ基因剔除小鼠中，F(xiàn)Ⅹ完全不表達(dá)的小鼠是不能夠存活下來(lái)的。臨床中，大多數(shù)患者的活性雖然減低，但是，仍可被測(cè)出，抗原水平減低或正常，非常嚴(yán)重的突變，如缺失或剪切位點(diǎn)突變所占比例極小。在FⅩ基因突變譜中非常有趣的一點(diǎn)是目前尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有無(wú)義突變存在，而在其他的遺傳性凝血因子缺乏中，這種類型的突變約占所有突變的1/5。FⅩFruili的純合子有嚴(yán)重的出血表現(xiàn)，F(xiàn)Ⅹ活性只有正常的6%～9%，但是，抗原水平卻是正常的。其他類似的家系也有報(bào)道。
上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所對(duì)一個(gè)FⅩ缺乏家系的先證者和其他成員FⅩ基因所有外顯子及其側(cè)翼內(nèi)含子序列進(jìn)行DNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)FⅩ基因外顯子1錯(cuò)義突變11Set(AGT)→Arg(AGG)，該突變?yōu)閲?guó)際首次發(fā)現(xiàn)。圖1所示為部分FⅩ基因突變和其在基因中的位置。