放射性131I治療是治療分化型甲狀腺癌(DTC)的重要手段，在降低患者復(fù)發(fā)率、改善生存方面起到了顯著的作用。隨著DTC發(fā)病率的逐漸增高，近年來(lái)對(duì)131I治療該疾病的理念不斷更新，而國(guó)內(nèi)各地開(kāi)展此項(xiàng)工作的規(guī)模和水平卻參差不齊。同時(shí)，一部分DTC患者可在自然狀態(tài)下或治療過(guò)程中失分化而發(fā)展為碘難治性DTC(RAIR-DTC)，目前治療效果欠佳，一直是甲狀腺的治療難點(diǎn)。甲狀腺癌是一種常見(jiàn)的頸部惡性腫瘤，主要起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞。甲狀腺癌分為分化型甲狀腺癌（DTC）、鱗癌、未分化癌、髓樣癌等，其中DTC發(fā)生率占甲狀腺癌90%以上。DTC常規(guī)治療方案主要包括手術(shù)切除、放射性碘消融（131I）治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療[1]。由于131I能夠被甲狀腺癌組織高度特異性地吸收，因此臨床上經(jīng)常利用131I發(fā)射的高能β射線來(lái)破壞甲狀腺癌組織以達(dá)到治療目的。

131I治療DTC策略

131I治療決策的制定主要基于TNM分期及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層[2]。131I治療DTC主要分為兩種：一是采用131I清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡(jiǎn)稱(chēng)清甲；二是采用131I清除手術(shù)后不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，簡(jiǎn)稱(chēng)清灶。清甲治療前需要進(jìn)行甲狀腺激素、TSH、甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)的評(píng)估。

清甲劑量一般為131I1.11-3.7GBq，而對(duì)于同時(shí)需要清灶治療患者，131I劑量為3.7-7.4GBq，在清甲治療后24-72h開(kāi)始口服甲狀腺素。對(duì)于攝碘性DTC轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶，可選擇性應(yīng)用131I清灶治療，不同部位的轉(zhuǎn)移病灶采用不同的131I劑量進(jìn)行治療[3]。

131I治療療效與轉(zhuǎn)移灶攝取131I的程度、131I在病灶中的滯留時(shí)間直接相關(guān)，還受患者年齡、轉(zhuǎn)移灶大小及部位、病灶對(duì)131I的輻射敏感性等因素的影響。但位于某些特殊部位的轉(zhuǎn)移灶（如顱內(nèi)、脊髓旁、氣道內(nèi)和性腺旁轉(zhuǎn)移等），即使病灶顯著攝取131I，也應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)或其他綜合治療，在綜合評(píng)估安全性后可考慮進(jìn)行131I治療[4]。

131I治療后關(guān)鍵指標(biāo)監(jiān)測(cè)

目前多項(xiàng)研究表明，年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）、病灶大小和術(shù)后Tg水平等因素均會(huì)直接影響甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者的預(yù)后[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，PTC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（LR）與131I治療后患者臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，LR值越高，131I清甲后患者越容易出現(xiàn)較差的臨床轉(zhuǎn)歸，LR為52.27%的臨界點(diǎn)可作為預(yù)測(cè)臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立特異性指標(biāo)[6]。

對(duì)于近半數(shù)中低危DTC患者，131I治療4周后通過(guò)Tg的轉(zhuǎn)陰可以預(yù)示良好預(yù)后，避免根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南建議至少半年后再進(jìn)行清甲效果和風(fēng)險(xiǎn)分層再評(píng)估，Tg的早期檢測(cè)有利于更早地評(píng)估預(yù)后，并對(duì)疾病分期進(jìn)行適時(shí)早期調(diào)整，同時(shí)也能夠有效緩解患者的焦慮情緒，有利于病情恢復(fù)[7]。

在一項(xiàng)1420例甲狀腺癌患者治療的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)監(jiān)測(cè)術(shù)后不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的診斷放射性碘全身顯像（Dx-WBS）和刺激性甲狀腺球蛋白（sTg），sTg可以比Dx-WBS更好地識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)患者；此外，去除甲狀腺術(shù)后殘留組織(RRA)術(shù)后3個(gè)月似乎是評(píng)估反應(yīng)的最佳敏感時(shí)間點(diǎn)[8]。

131I治療后不良反應(yīng)

雖然131I療法讓DTC患者受益頗多，但是治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反仍不可忽視。脊髓抑制是131I治療后一個(gè)不可忽視的不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致外周血白細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)甚至引發(fā)再生障礙性貧血。為減少不必要的輻射損傷，2015版美國(guó)ATA指南推薦采用30mCi進(jìn)行中、低?；颊叩那寮字委煛Ｓ醒芯繄?bào)道接受放射性碘療法的人群中約30%會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道不適，在給予藥物干預(yù)后可明顯減輕患者不適[9]。

131I治療中期不良反應(yīng)主要為唾液腺和淚腺功能障礙，引起唾液腺疼痛和腫脹、吞咽疼痛困難、味覺(jué)改變或齲齒等癥狀，這些癥狀大多可自行好轉(zhuǎn)，極少會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀[10]。131I進(jìn)入人體后經(jīng)甲狀腺組織時(shí)大部分會(huì)特異濃聚，最后合成甲狀腺激素，小部分甲狀腺激素會(huì)進(jìn)入肝臟代謝滅活，因而部分DTC患者治療劑量的131I全身顯像可見(jiàn)肝臟彌漫性攝取。高劑量131I治療后患者腎圖檢測(cè)顯示腎半排時(shí)間顯著延長(zhǎng)，腎臟指數(shù)顯著降低，其可能受放射性損傷和甲減雙重因素的影響。

131I治療長(zhǎng)期不良反應(yīng)主要是第二原發(fā)性惡性腫瘤（SPM）引起性功能異常和影響女性生殖，131I劑量大于1000mCi/37GBq治療的患者術(shù)后SPM概率顯著增加，乳腺癌和消化道癌是最常見(jiàn)的SPM；對(duì)于經(jīng)期女性DTC患者而言，131I治療后可導(dǎo)致20-27%女性暫時(shí)性閉經(jīng)或月經(jīng)過(guò)少；男性DTC患者經(jīng)131I治療后會(huì)造成一定程度的睪丸損傷，主要表現(xiàn)為一過(guò)性精子數(shù)目與活性降低[11]。

碘難治性分化型甲狀腺癌

雖然多數(shù)DTC患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的手術(shù)、選擇性131I治療及TSH抑制治療后預(yù)后良好，完全緩解率達(dá)到80-90%。然而，仍有部分轉(zhuǎn)移性DTC的患者在早期或131I治療過(guò)程中腫瘤組織或病灶不攝碘或喪失攝碘能力，抑或部分病灶不攝碘等，逐漸發(fā)展為RAIR-DTC。

RAIR-DTC患者對(duì)131I治療無(wú)效，對(duì)化療反應(yīng)較差、放療效果也不顯著，因此在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)它是一個(gè)無(wú)藥可治的狀態(tài)。而且RAIR-DTC病情進(jìn)展快，一旦出現(xiàn)癥狀或者是臨床提示進(jìn)展，它的生存時(shí)間就大為縮短，平均只有兩年半到三年半的生存時(shí)間，死亡率高，為這些患者尋找有效的治療手段一直是甲狀腺癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

在過(guò)去的十多年里面甲狀腺癌分子病理學(xué)研究取得了一些關(guān)鍵性突破，與DTC腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)等不良臨床病理特征相關(guān)的基因突變與信號(hào)通路不斷被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出來(lái)的特異性藥物應(yīng)運(yùn)而生。隨著部分藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多種特異性分子靶向藥物，如多靶點(diǎn)抗癌新藥索拉非尼。索拉非尼III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于RAIR-DTC和轉(zhuǎn)移分化型甲狀腺癌患者，索拉非尼能夠顯著提高患者中位無(wú)進(jìn)展生存期[12]。

這些靶向分子藥物治療療效顯著、副反應(yīng)較小，能顯著延長(zhǎng)RAIR-DTC患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。特別是在今年7月19號(hào)，人社部宣布將索拉非尼納入國(guó)家醫(yī)保，這為RAIR-DTC患者帶去更多的治療機(jī)會(huì)和生存的希望。

131I治療DTC展望

131I治療是DTC重要的治療方案，在131I治療決策過(guò)程中應(yīng)遵循指南，依據(jù)TNM分期及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層等因素制定治療策略。在131I治療消除殘留部分甲狀腺和腫瘤組織后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)Tg、sTg、Dx-WBS等關(guān)鍵指標(biāo)，減少DTC的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。由于131I不可避免地對(duì)人體正常組織器官產(chǎn)生不同程度的直接電離輻射損傷，因此131I治療有可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以在實(shí)施131I治療前，應(yīng)充分指導(dǎo)患者如何對(duì)治療隔離期可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)和簡(jiǎn)易處理。

RAIR-DTC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種基因與信號(hào)通路，一些傳統(tǒng)的治療方法對(duì)RAIR-DTC效果不顯著，新型的靶向治療針對(duì)性強(qiáng)、療效顯著，能夠顯著延長(zhǎng)患者生存期。因此，對(duì)于RAIR-DTC患者，靶向治療無(wú)疑是新的選擇。