BMJ：狂犬病防治與管理

2018-07-27 來(lái)源：中國(guó)病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：“狂犬病”顧名思義，是由狂犬病毒通過(guò)動(dòng)物咬傷傳播給人的一種嚴(yán)重急性傳染病，屬于易被忽視的熱帶疾病，由于尚缺乏有效的治療手段，及時(shí)而有效的預(yù)防是挽救患者的關(guān)鍵。

“狂犬病”顧名思義，是由狂犬病毒通過(guò)動(dòng)物咬傷傳播給人的一種嚴(yán)重急性傳染病，屬于易被忽視的熱帶疾病，由于尚缺乏有效的治療手段，及時(shí)而有效的預(yù)防是挽救患者的關(guān)鍵。

為此，加拿大安大略省公共衛(wèi)生部主任Crowcroft和東安大略?xún)和t(yī)院傳染病科主任Thampi近期在BMJ上發(fā)表文章，對(duì)狂犬病預(yù)防與疑似感染患者管理進(jìn)行詳細(xì)闡述，旨在為臨床防治該病提供指導(dǎo)幫助。

全球狂犬病疾病負(fù)擔(dān)概況

狂犬病疾病負(fù)累重災(zāi)國(guó)往往缺乏完善的診斷與報(bào)告能力，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年全球狂犬病死亡病例數(shù)為26400-61000例；發(fā)病存在顯著的地域差異，95％的狂犬病病例發(fā)生在非洲和亞洲，其中84％源自農(nóng)村地區(qū)（圖1）；99%以上病例的傳染源為病犬。

據(jù)估計(jì)，狂犬病的全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為$60億，主要用于人類(lèi)、家畜、野生動(dòng)物疾病花費(fèi)、動(dòng)物疾病防控與人類(lèi)暴露后預(yù)防。從衛(wèi)生政策制定者的角度來(lái)看，控制犬類(lèi)發(fā)生狂犬病具有很高的成本效益，甚至是節(jié)約成本的。

雖然人群暴露后預(yù)防也有一定的成本效益，但是對(duì)個(gè)人而言花費(fèi)過(guò)高，且對(duì)阻斷疾病傳播的公共衛(wèi)生角度而言無(wú)益。盡管發(fā)達(dá)國(guó)家通常會(huì)資助支持暴露后預(yù)防工作，但高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)居民可能也花費(fèi)不起，進(jìn)而轉(zhuǎn)向?qū)で髠鹘y(tǒng)的非正規(guī)治療途徑。

各國(guó)防控狂犬病工作程度也不一。如印度是狂犬病死亡人數(shù)最多的國(guó)家，平均每6例患者中僅1人接受了暴露后預(yù)防；而在北美洲，雖已消除了犬類(lèi)狂犬病，但因狂犬病毒持續(xù)在野生動(dòng)物中傳播，所以人群暴露后預(yù)防成本并沒(méi)有減少；對(duì)于像希臘這樣具有良好控制方案的國(guó)家而言，工作難點(diǎn)來(lái)自防控不利鄰國(guó)的輸入病例所帶來(lái)的暴露后預(yù)防成本。

全球狂犬病控制與消除趨勢(shì)

據(jù)估計(jì)，全球狂犬病傷殘調(diào)整生命年從1990年3234下降到2010年的1462。其中，對(duì)犬類(lèi)進(jìn)行疫苗接種是預(yù)防人類(lèi)初級(jí)預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵，該項(xiàng)工作需要多學(xué)科密切協(xié)作，涉及政府、人和動(dòng)物健康部門(mén)以及國(guó)家參考實(shí)驗(yàn)室對(duì)疾病診斷與監(jiān)測(cè)的支持。

既然通過(guò)犬類(lèi)接種疫苗可消除狂犬病，那么為何很多國(guó)家仍面臨疾病防控阻礙？究其原因，與人類(lèi)-動(dòng)物健康保障部門(mén)溝通不良有關(guān)，當(dāng)中包括內(nèi)科醫(yī)師和獸醫(yī)之間缺乏溝通協(xié)作；此外，疫苗或許可能阻斷陸地環(huán)境的狂犬病毒傳播，卻對(duì)蝙蝠傳播病毒無(wú)用武之地，而蝙蝠是生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，受許多國(guó)家法律保護(hù)，盡管蝙蝠接種疫苗會(huì)有效，但卻沒(méi)有可行性。

哪些是高危人群？

生活在狂犬病毒流行地區(qū)、沒(méi)有犬類(lèi)和野生動(dòng)物管制措施以及缺乏暴露后預(yù)防條件者，是面臨感染病毒風(fēng)險(xiǎn)最大的人群。而全球有半數(shù)人口生活在犬類(lèi)狂犬病流行的國(guó)家。特別是兒童面臨風(fēng)險(xiǎn)極大，由于缺乏自我保護(hù)意識(shí)，兒童會(huì)較輕易接近外表無(wú)害的動(dòng)物，手臂和臉部易遭受攻擊咬傷。

在無(wú)狂犬病的國(guó)家，所有陸地來(lái)源狂犬病病例均與輸入病例有關(guān)（蝙蝠攜帶狂犬病樣病毒不會(huì)對(duì)一個(gè)無(wú)狂犬國(guó)家產(chǎn)生多大影響）。例如，自1946年以來(lái)，英國(guó)報(bào)告共有25例狂犬病病例與菲律賓、尼日利亞、印度與南非病犬致病后輸入有關(guān)。故病毒流行國(guó)的當(dāng)?shù)鼐用窈陀慰蛻?yīng)避免接觸無(wú)管制動(dòng)物（尤其是犬類(lèi)）。

南美洲曾暴發(fā)的數(shù)起狂犬病疫情均與吸血蝙蝠有關(guān)，該類(lèi)蝙蝠可攜帶狂犬病樣病毒，棲息地甚至遍布于無(wú)陸地源病毒傳播的歐洲國(guó)家和澳大利亞。雖然蝙蝠更多的是作為狂犬病樣病毒的中間宿主而非人類(lèi)感染的主要傳染源，但當(dāng)?shù)鼐用袢粢馔獗┞队隍鹎趾p傷，應(yīng)立即求醫(yī)、警惕狂犬病的發(fā)生。

狂犬病傳播途徑有哪些？

狂犬病病毒不能穿過(guò)完整的皮膚，需通過(guò)體表傷口或粘膜的直接接觸完成感染過(guò)程，故通常經(jīng)動(dòng)物咬傷或者接受死于該病患者的器官、組織移植進(jìn)行傳播。人類(lèi)是該病毒的最終宿主；人傳人病例散發(fā)不多見(jiàn)，現(xiàn)已確認(rèn)病例均源于器官移植途徑。

狂犬病潛伏期長(zhǎng)短不一，有研究統(tǒng)計(jì)的病毒平均潛伏時(shí)長(zhǎng)為273.6天（中位數(shù)80天，總跨度12天-10年）。由此提示，即便尚未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也要重視暴露后預(yù)防的重要性。

用于暴露后預(yù)防的疫苗有哪些？

狂犬疫苗自問(wèn)世以來(lái)已歷經(jīng)125年的時(shí)間?，F(xiàn)有多種基于雞胚與細(xì)胞培養(yǎng)的滅活狂犬病毒疫苗（CCEEVs）可供臨床選用；而既往研發(fā)的神經(jīng)組織疫苗不應(yīng)再繼續(xù)使用，該種舊工藝疫苗可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

對(duì)于使用上述舊工藝系列疫苗作為暴露后預(yù)防的患者，應(yīng)重新開(kāi)始使用CCEEVs進(jìn)行預(yù)防。

如何進(jìn)行暴露前預(yù)防？

對(duì)于狂犬病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)高的人群，強(qiáng)烈建議進(jìn)行暴露前疫苗接種。例如實(shí)驗(yàn)室工作人員、獸醫(yī)以及任何工作環(huán)境中可能接觸到野生動(dòng)物的人員，推薦通過(guò)接種疫苗降低職業(yè)感染風(fēng)險(xiǎn)；其他高危人群同樣也需重視疫苗預(yù)防的重要性，包括犬類(lèi)狂犬病高發(fā)地區(qū)的嬰幼兒、急救配備或狂犬病免疫球蛋白資源有限地區(qū)的居民等。

世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的狂犬病暴露前預(yù)防依照疫苗接種方式不同，分為兩個(gè)接種計(jì)劃：其一是分別于第0、7、21或28天肌注接種，要求盡量嚴(yán)格按照時(shí)間安排完成接種，若某劑未按時(shí)接種，不必從頭再來(lái)；其二是分別于第0、7、21或28天皮內(nèi)接種，要求疫苗啟封后于6小時(shí)內(nèi)用完，盡可能每次接種足量例數(shù)以避免疫苗浪費(fèi)。

對(duì)于已免疫人群，通常不推薦使用定期加強(qiáng)針，除非那些工作環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)大、需監(jiān)控血清學(xué)情況者，必要時(shí)可考慮給予加強(qiáng)針；對(duì)于突發(fā)病毒暴露的患者，即便曾接受過(guò)暴露前預(yù)防，也必須再次接受暴露后預(yù)防。

疫苗接種方式有哪些？

如上所述，WHO推薦肌注或皮內(nèi)兩種疫苗接種方式，均可用于暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防免疫。現(xiàn)廣泛使用肌注方式，醫(yī)療資源有保障地區(qū)應(yīng)用最多。

皮內(nèi)接種也有其優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)為節(jié)省疫苗劑量、發(fā)揮同等保護(hù)作用的同時(shí)，成本僅為肌注方式的60%-80%，不失為欠發(fā)達(dá)地區(qū)使用的一種較為經(jīng)濟(jì)的接種方式；缺點(diǎn)包括需額外培訓(xùn)專(zhuān)業(yè)人員確保疫苗接種正確，多次使用同一瓶疫苗欠缺安全性，以及不推薦免疫抑制者或服用氯喹防治瘧疾者暴露前預(yù)防時(shí)使用該

種接種方式。

病毒暴露后（如狗咬傷）應(yīng)采取哪些措施？

懷疑發(fā)生病毒暴露，應(yīng)立即尋求暴露后預(yù)防，特別是當(dāng)發(fā)生不明原因動(dòng)物咬傷時(shí)。WHO所推薦的基本處理措施包括清洗傷口、接受主動(dòng)或被動(dòng)免疫。此外，由于不同地區(qū)可用疫苗和病毒免疫球蛋白有所差異，還需參考當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門(mén)推薦的處理方式、專(zhuān)家建議以及國(guó)家指南。

暴露后預(yù)防措施可高效預(yù)防病毒侵襲神經(jīng)系統(tǒng)，遵照WHO推薦處理步驟預(yù)防失敗病例極少；而患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀再行暴露后預(yù)防往往徒勞。

具體處理步驟如下：

1、處理傷口

立即清洗傷口可大幅降低發(fā)生病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)性。緊急處理抓傷、咬傷傷口可選用肥皂水、去污劑、聚維酮碘或其他病毒殺滅劑；由于活動(dòng)性出血的傷口是高危傳染源，處理時(shí)避免污染或擴(kuò)大創(chuàng)面；注射免疫球蛋白時(shí)必須滲透創(chuàng)口深處；建議延期手術(shù)閉合傷口。

2、接種疫苗

難以抉擇是否接種疫苗時(shí)，需要咨詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)參考以下幾點(diǎn)：當(dāng)?shù)兀▏?guó)家）狂犬病毒潛在流行風(fēng)險(xiǎn)；暴露嚴(yán)重程度；攻擊動(dòng)物的臨床特征；攻擊動(dòng)物的疫苗接種狀況、接受的檢測(cè)可行性（通常適用于貓狗類(lèi)）；攻擊動(dòng)物種類(lèi)。

抉擇是否進(jìn)行疫苗接種應(yīng)當(dāng)機(jī)立斷，以便監(jiān)測(cè)動(dòng)物時(shí)或等待化驗(yàn)結(jié)果時(shí)能盡快啟動(dòng)暴露后預(yù)防。應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待淺表抓傷和咬傷（尤其蝙蝠），因?yàn)橛醒芯匡@示，狂犬病毒可在上皮細(xì)胞中復(fù)制繁殖。

即使沒(méi)有動(dòng)物咬傷史，年幼者房間內(nèi)發(fā)現(xiàn)蝙蝠，而不能確切訴說(shuō)自身是否曾經(jīng)被咬傷（特別是熟睡中）時(shí)，應(yīng)提高警惕、審慎對(duì)待，評(píng)估以除外發(fā)生接觸傳染的可能性；若蝙蝠誤闖進(jìn)入屋內(nèi)，一名或多名成年人監(jiān)護(hù)下，可安全移除蝙蝠或離開(kāi)房間而未發(fā)生任何密切接觸，那么感染病毒的可能性則極低。

局部注射部位發(fā)生輕微反應(yīng)常見(jiàn)，更多見(jiàn)于皮內(nèi)疫苗接種后；而像格林-巴利綜合征和過(guò)敏反應(yīng)則較少見(jiàn)。對(duì)問(wèn)題動(dòng)物可監(jiān)測(cè)10天，如果觀察期結(jié)束時(shí)動(dòng)物狀態(tài)仍然良好，可對(duì)傷者終止暴露后預(yù)防。若啟動(dòng)暴露后預(yù)防，多數(shù)國(guó)家采用五劑接種計(jì)劃，也有部分國(guó)家采用WHO推薦的四劑接種方案，即分別于第0、3、7和14天各肌注0.1mL疫苗，鑒于接種計(jì)劃減少一劑，故建議II類(lèi)和III類(lèi)暴露者（見(jiàn)上表）還接受狂犬病免疫球蛋白治療。

如果患者免疫功能低下，建議在第28天時(shí)補(bǔ)種第五針。對(duì)該特殊人群應(yīng)給予額外監(jiān)測(cè)，評(píng)估機(jī)體接種疫苗后是否產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答，以及是否存在補(bǔ)種加強(qiáng)針的必要。

已接種患者僅需兩針加強(qiáng)針，分別在第0和3天時(shí)給予肌注，或在每次隨訪(fǎng)就診時(shí)皮內(nèi)接種（共計(jì)四針）。無(wú)需給予免疫球蛋白治療。

3、狂犬病免疫球蛋白治療

現(xiàn)有多種可供使用的免疫球蛋白產(chǎn)品，用于在暴露病毒的部位發(fā)揮抗體被動(dòng)免疫的作用，應(yīng)在首劑疫苗接種后7天內(nèi)（機(jī)體產(chǎn)生主動(dòng)免疫作用前）盡早給予，推薦總治療劑量為20IU/kg，用藥時(shí)應(yīng)圍繞傷口局部進(jìn)行注射。

狂犬病發(fā)作時(shí)有哪些癥狀？

臨床醫(yī)生若懷疑患者患有狂犬病，應(yīng)立即聯(lián)系當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生部門(mén)和相關(guān)參考實(shí)驗(yàn)室。該病在動(dòng)物咬傷后的潛伏期短則幾天、長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，潛伏時(shí)長(zhǎng)取決于攻擊動(dòng)物、病毒量和咬傷部位。

多數(shù)病例在咬傷后2月內(nèi)發(fā)病，受累部位感覺(jué)神經(jīng)性疼痛或患肢肌力減弱，患者前驅(qū)癥狀常無(wú)特異性，類(lèi)似于全身病毒感染。前驅(qū)期提示狂犬病的體征包括劇烈瘙癢（起始于咬傷部位，隨后擴(kuò)展為患肢或同側(cè)面部）、肌肉水腫、叩診錘誘發(fā)肌肉聳起（數(shù)秒內(nèi)緩解）。

興奮期患者各種癥狀達(dá)到頂峰，特征表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、情緒激動(dòng)、全身痙攣、幻覺(jué)、唾液分泌過(guò)多、吞咽困難、怕光、怕聲、怕水、怕風(fēng)等癥狀，因此狂犬病又被稱(chēng)為恐水癥，患者常因咽喉部痙攣而窒息身亡。

麻痹期患者逐漸安靜，但出現(xiàn)上行性麻痹或四肢稱(chēng)性癱瘓，除咬傷部位外感覺(jué)完整、肌肉水腫、膀胱功能障礙。此外，還有逐漸出現(xiàn)其他表現(xiàn)，尤其見(jiàn)于蝙蝠傳播的狂犬病患者，包括震顫、肌陣攣以及顱神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)障礙。

參考臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷，后者包括頸部皮膚活檢、發(fā)根毛囊周?chē)窠?jīng)/唾液/腦組織病毒抗原或RNA檢測(cè)以及最后尸檢。發(fā)病后7-8天患者血清中可檢測(cè)到中和抗體，偶可在腦脊液中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。

目前狂犬病有何治療措施？

未免疫患者發(fā)生死亡在所難免；患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀和體征后僅建議行支持治療。

另一種較為著名的療法稱(chēng)為“密爾沃基療法”，為一種治療人感染狂犬病的實(shí)驗(yàn)性治療方法，源于一例患者在蝙蝠咬傷、患病、接受治療、病愈后進(jìn)一步發(fā)展命名，該療法所采用的手段包括使用化學(xué)藥物使患者進(jìn)入誘導(dǎo)昏迷狀態(tài)，并給予抗病毒藥物治療。但后來(lái)很多患者應(yīng)用該療法后失敗。

實(shí)施積極治療、提示有利于預(yù)后的因素包括：年紀(jì)輕、機(jī)體免疫狀況正常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作前獲得過(guò)狂犬病疫苗治療、出現(xiàn)癥狀時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)輕微、病程早期血清和腦脊液中存在抗狂犬病毒中和抗體、所感染病毒為蝙蝠狂犬病毒特別弱的突變型。

對(duì)于入院時(shí)已表現(xiàn)為狂犬病腦炎的患者，可施予的姑息性治療措施包括鎮(zhèn)靜、軀體與情感支持（該期患者易激動(dòng)、焦慮），建議開(kāi)辟一間私人房間提供上述支持措施。由于病毒是通過(guò)皮膚破損處進(jìn)行傳播，而非通過(guò)吸入飛沫或接觸血液/糞便傳播，所以不必實(shí)施額外的隔離措施。

未來(lái)有何新治療或預(yù)防策略？

體外試驗(yàn)顯示出抗狂犬病毒活性的藥物有利巴韋林和α-干擾素，但在機(jī)體感染狀態(tài)時(shí)抗病毒效果有限；近期尚未發(fā)現(xiàn)有其他抗病毒療法可用。為了應(yīng)對(duì)狂犬病免疫球蛋白全球性短缺問(wèn)題，現(xiàn)正在開(kāi)展數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)，用來(lái)評(píng)價(jià)一種人單克隆抗體和人源性鼠單克隆抗體組合的有效性。

新型疫苗包括一種較廉價(jià)的暴露后預(yù)防疫苗、皮內(nèi)注射疫苗新型給藥系統(tǒng)、節(jié)省佐劑劑型（研發(fā)初期中）。

當(dāng)務(wù)之急是根據(jù)多水平、多地域人口特點(diǎn)，研究公共衛(wèi)生干預(yù)措施，旨在從政策制定者、衛(wèi)生系統(tǒng)、動(dòng)物健康和公眾角度實(shí)現(xiàn)消滅犬類(lèi)狂犬病病毒的傳播，優(yōu)化實(shí)施暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防。

對(duì)前往狂犬病流行國(guó)的游客有何建議？

游客應(yīng)預(yù)先了解當(dāng)?shù)乜袢×餍酗L(fēng)險(xiǎn)，明確目的地是否配備實(shí)施暴露后預(yù)防的資源。研究發(fā)現(xiàn)，回鄉(xiāng)探親訪(fǎng)友（包括短程旅行）的移民者，因延遲性暴露后預(yù)防，屬于更易發(fā)生感染的高危人群。

因此，這部分前往疾病流行地的游客，或因可能接觸得到動(dòng)物，或因短期內(nèi)需頻繁往返當(dāng)?shù)?，均?yīng)考慮接受暴露前疫苗接種。若目的地具備一定醫(yī)療條件，部分短程游客可能不愿選擇疫苗預(yù)防，對(duì)于這部分人群，應(yīng)充分告知其旅途中發(fā)生感染時(shí)應(yīng)如何應(yīng)對(duì)，以備不時(shí)之需。

若游客延誤求醫(yī)，以至于尚未獲得完整的暴露后預(yù)防治療，那么應(yīng)使這部分人知悉，完整而充分的暴露后疫苗接種對(duì)于預(yù)防狂犬病發(fā)作的重要性，可選方案包括皮內(nèi)單次注射、歸國(guó)后完成剩余補(bǔ)種劑量或者在目的地完成所有接種劑量。