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文摘速遞 基因治療LCA的遠期療效

2019-05-13 來源:協(xié)和眼科咨詢  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯盟 美容護膚
摘要:Leber先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis,LCA)是一種嚴重的、早發(fā)的、遺傳性視網膜變性疾病。目前已發(fā)現20余個基因與該病相關,RPE65基因為其中之一。

Leber先天性黑朦(Leber’scongenitalamaurosis,LCA)是一種嚴重的、早發(fā)的、遺傳性視網膜變性疾病。目前已發(fā)現20余個基因與該病相關,RPE65基因為其中之一。該基因的產物RPE65(視網膜色素上皮特異性蛋白65kDa)是一種類維生素A異構酶,其功能是將全反式視黃酯轉換為11-順式視黃醛,從而完成視色素的循環(huán)再生。缺乏RPE65將導致視黃酯的局部堆積,從而引起光感受器細胞的進行性萎縮,患兒出生后即開始出現視力的逐步受損。使用基因治療以補充缺乏的基因產物是目前治療該類疾病的最新策略。

在2015年5月的新英格蘭醫(yī)學雜志上,BainbridgeJW等人報道了一個涉及12位參與者的1-2期非盲臨床試驗,以評估基因治療的安全性和有效性。他們將攜帶有RPE65重組DNA的rAAV2/2載體注射入患者黃斑中心凹視網膜下,并在基線及隨后的3年對其進行視力、對比敏感度、色覺、光譜敏感度、視野、眼底彩照、自發(fā)熒光、OCT、ERG等方面的監(jiān)測。其中低劑量組4人、高劑量組(其載體濃度是低劑量組的10倍)8人。患者視力較差眼為研究眼,對側眼為對照眼。作者同時在RPE65缺乏的狗模型中研究載體劑量、視功能、ERG變化間的關系。

在長達3年的觀察期內,通過暗適應視野及微視野檢查測量的視網膜敏感度在6位患者中出現不同程度的改善,其中5人有夜間視力的提高。改善的峰值一般出現在治療后的6到12個月,之后逐漸下降,提示治療雖可提高存活細胞的功能,但視網膜的變性萎縮仍在持續(xù)進行中。此6人中5人來自高劑量組,1人來自低劑量組,暗示可能存在劑量依賴效應。但視力、以及通過ERG反映的視網膜功能未見提高。不良事件方面,3人出現眼內炎癥反應,2人視力明顯惡化(下降多于15個字母)。另外值得注意的是,保留有更好視網膜功能的年輕患者并沒有如預期那樣出現更好的治療反應,目前未發(fā)現患者年齡與治療反應間的相關性。同時也未觀察到基因型與治療反應間的相關性。

在狗模型中,低劑量組即出現由視力引導的行為改善,但僅在高劑量組出現ERG的好轉,可見有明顯的劑量依賴效應存在。

結論認為,使用rAAV2/2RPE65載體進行基因治療可提高患者視網膜敏感度,雖然僅能輕度提高且效果不持久。與狗模型所得結論比較后可見,由于RPE65所需劑量存在物種差異,該試驗中之所以沒有使患者產生持久、明顯的效果也許說明補充的RPE65仍不足夠。因而更有效率的補充RPE65是下一步成功的關鍵,這不能簡單通過提高載體濃度實現,因為過高濃度的載體還會引起眼內炎癥及免疫反應。

2008年,同樣是在新英格蘭醫(yī)學雜志上的一篇論文《SafetyandefficacyofgenetransferforLeber’scongenitalamaurosis》,報道AAV病毒作為載體針對RPE65基因突變相關的Leber先天性黑朦(LCA)進行治療的安全性和有效性,顯示了遺傳性視網膜變性類病的基因療法巨大潛力。接下來的幾年里,多個針對不類型的遺傳性視網膜變性的基因治療臨床試驗在西方國家得以開展。

但是,首批接受治療的LCA患者視功能各方面的改善并沒有想預期那樣持續(xù)有效,患者視網膜萎縮變薄沒有停止。所以研究者再次進行遠期療效的觀察,發(fā)現治療能在一段時間內提高患者的視網膜敏感度。增大載體的劑量及多次注射、盡早治療及基因治療聯合細胞治療等將是提高療效的手段。

盡管目前基因治療的前進道路上存在曲折,我們相信,其前景依然是光明的。

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