JoshuaK等人今年5月在Naturereviewsclinicaloncology上發(fā)表一篇綜述：小細胞肺癌生物學(xué)特性的解讀及對治療的啟示。

 

　　眾所周知，小細胞肺癌的發(fā)生和吸煙密切相關(guān)。雖然隨著發(fā)達國家煙民數(shù)量在過去十年中大大降低，小細胞肺癌患者數(shù)量也明顯減少，但小細胞肺癌仍是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的重要疾病。盡管癌癥治療方法發(fā)生著日新月異的變化，但在過去20年中，小細胞肺癌患者的生存期和治療方法基本沒有發(fā)生較大變化。幸運的是，小細胞肺癌中由煙草引發(fā)的體細胞突變負荷非常高（最常見的基因突變?nèi)缫职┗騎P53和RB1的失活等），這為尋找靶點進行藥物治療提供了巨大可能性。

 

　　作者通過綜述小細胞肺癌生物學(xué)領(lǐng)域的最新進展，探討小細胞肺癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的新治療策略和治療藥物，以期為這部分病人提供新的希望。作者從以下4個方面探討了小細胞肺癌的診治現(xiàn)狀和進展：1）臨床概況；2）最新研究中的調(diào)節(jié)通路；3）基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)及蛋白組學(xué)；40可能的治療靶點；4)免疫治療。下圖a和b為目前小細胞肺癌靶向治療藥物針對的信號通路和相關(guān)細胞生物學(xué)功能。

 

 

　　1）小細胞肺癌是一種預(yù)后極差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在過去的30年中，小細胞肺癌領(lǐng)域研究進展極其緩慢。

 

　　2）在過去的5年中，關(guān)于小細胞肺癌多方面生物學(xué)研究的進展，促使研究者發(fā)現(xiàn)了幾種新的治療方法，這些方法目前正在研究中。

 

　　3）PARP在小細胞肺癌中高表達，并且和DNA損傷修復(fù)直接相關(guān)。關(guān)于PARP抑制劑的藥物如veliparib、olaparib、和talazoparib正在進行臨床實驗。

 

　　4）EZH2是小細胞肺癌染色體重組的調(diào)節(jié)器，它可以引起獲得性化療耐藥。靶向治療EZH2可以延長或者增強化療藥物的反應(yīng)時間，延緩耐藥。

 

　　5）DLL3是一種抑制切口配體，它在許多小細胞肺癌中高表達。Rova-T，一種抗DLL3抗體的藥物，已經(jīng)在臨床前和早期臨床試驗中顯示出了新希望。

 

　　6）小細胞肺癌有很高大的基因突變負荷，新的治療突破應(yīng)該考慮免疫治療。小細胞肺癌的免疫微環(huán)境和其它實體腫瘤的有所不同，它的腫瘤微浸潤淋巴細胞更少，免疫檢查點蛋白程序性死亡受體（PDL1)表達水平更低。盡管免疫檢查點蛋白表達較低，但免疫檢查點抑制劑已經(jīng)顯示出了良好前景。

 

　　小細胞肺癌的臨床概況：

 

　　1）目前小細胞肺癌子分類包括小細胞肺癌和復(fù)合小細胞肺癌。復(fù)合小細胞肺癌又包括小細胞肺癌含有不同的非小細胞成分，如腺癌、鱗癌以及大細胞癌。復(fù)合小細胞癌約占小細胞肺癌的10%-25%。

 

　　2）雖然小細胞肺癌可以按照TNM進行分期，但實際上小細胞肺癌更普遍的按照局限期和廣泛器期進行分期。

 

　　3）小細胞肺癌獲得性耐藥的機制尚不明確。

 

　　4）自從1996年批準(zhǔn)拓撲替康治療復(fù)發(fā)或難治型小細胞肺癌以來，廣泛期小細胞肺癌的治療策略在過去的20年中未發(fā)生根本變化。因此，新的、靶向的、生物標(biāo)志物指導(dǎo)的治療方法是今后努力的方向。

 

 

　　1）基于基因表達的差異（ASH2和NEUROD1），小細胞肺癌被分為三種不同的分子亞型。表達ASCL1的亞組被稱之為經(jīng)典亞型；表達NEUROD1的亞組被稱之為變異亞型；第三種是兩種基因表達均為陰性的亞型，這一組最罕見。這些不同亞型癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力、治療反應(yīng)以及提示的臨床含義是否不同尚不明確。

 

　　2）研究表明ASCL1驅(qū)動許多小細胞肺癌癌基因的表達。

 

　　3）有研究將肺上皮細胞的TP53和RB1基因進行敲除，出現(xiàn)了經(jīng)典型的小細胞肺癌，而沒出現(xiàn)變異型的小細胞肺癌。

 

　　4）表觀遺傳組學(xué)方面：許多早期腫瘤表觀遺傳組學(xué)研究聚焦在DNA甲基化和CpG二核苷酸島。有意思的是，DNA甲基化抑制劑（DNMT）地西他濱和干擾素的聯(lián)合治療可以部分地修復(fù)細胞凋亡蛋白酶8，并且增加小細胞肺癌細胞系對腫瘤壞死因子相關(guān)細胞凋亡誘導(dǎo)配體的敏感性。其次，DNAMT和脫乙酰化酶（應(yīng)用丙戊酸或者CI-999)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以修復(fù)細胞凋亡蛋白酶8的表達，增加腫瘤壞死因子介導(dǎo)細胞凋亡配體的敏感性。CpG島包含區(qū)發(fā)生器被發(fā)現(xiàn)在小細胞肺癌中超甲基化，而在其它腫瘤類型中并非如此。CpG島甲基化表型（CIMP）已經(jīng)被研究表明同多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。這些研究結(jié)果提供了一個視角：DNA甲基化會損害外在的細胞凋亡途徑，并且為小細胞肺癌中這樣的事件提供了藥理可逆性早期的證據(jù)。

 

　　5）蛋白組學(xué)方面：同非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌的生長因子受體KIT、凋亡蛋白BCL-2、bcl-2家族bim、bax（類bcl-2蛋白）、組蛋白賴氨酸N甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2、核染色質(zhì)重組因子、胸苷酸合成酶、DNA修復(fù)蛋白包括PARP酶水平均顯著增加。

 

 

　　1）PARP抑制劑：PARP有17種類型。

 

　　2）小細胞肺癌中PARP蛋白水平相較于其它腫瘤而言明顯升高。

 

　　3）已有研究表明PARP1在小細胞肺癌的mRNA和蛋白水平都是明顯高表達的。

 

　　4）細胞試驗已證實小細胞肺癌細胞系對PARP抑制劑相當(dāng)敏感，這為PARP抑制劑用于臨床前實驗以通過下調(diào)DNA修復(fù)機能來增加化療藥物的敏感性提供了依據(jù)。在這方面已經(jīng)有一些臨床I期實驗。很多PARP抑制劑已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)或者因“突破性的設(shè)計”被允許治療BRCA1和BRCA2缺失突變的卵巢癌患者。

 

　　5）BRCA1/2是DNA雙鏈斷裂修復(fù)通路同源重組（HR）過程中的重要基因。

 

　　6）同源重組缺失的腫瘤細胞則依靠PARP介導(dǎo)的SSB修復(fù)通路以及其它一些相關(guān)通路如RAD52，以及DNA聚合酶以獲得生存。

 

　　7）PARP抑制劑可以選擇性導(dǎo)致BRCA1/2突變腫瘤細胞的死亡。然而，BRCA1/2突變在人類小細胞肺癌中是非常罕見的，其發(fā)生率不足2%。

 

　　8）睡眠家族成員11（SLFN11）被認為是PARP抑制劑敏感性的關(guān)鍵決定因素，并在小細胞肺癌細胞系和體細胞培養(yǎng)試驗中得到了驗證。SLFN11位于DNA損壞區(qū)域，可以阻滯同源重組，激活細胞復(fù)制的壓力反應(yīng)。

 

　　9）在其它腫瘤中，SLFN11的表達和DNA損害藥物如伊立替康、依托泊苷、順鉑的敏感性密切相關(guān)。SLFN11用于預(yù)測PARP治療療效的預(yù)后標(biāo)志物需要更多的實驗來論證。

 

　　10）EZH2抑制劑：多梳復(fù)合體2（PRC-2)是一種復(fù)合蛋白染色質(zhì)修復(fù)體，它可以通過促進局部組蛋白的甲基化來抑制基因的表達。EZH2是prc-2一種酶化的組蛋白賴氨酸N甲基轉(zhuǎn)移酶亞單位，并介導(dǎo)組蛋白H3賴氨酸27二倍甲基化和三倍甲基化。EZH2在小細胞肺癌中的突變并不常見，但是它的表達水平卻比其它癌種中高很多。EZH2的表達受到E2F家族轉(zhuǎn)錄因子的直接控制。E2F轉(zhuǎn)錄因子活性受RB1抑癌基因的負向調(diào)控。這是一條通路，簡單點說，RB1的缺失會導(dǎo)致E2F轉(zhuǎn)錄因子的高表達，進而導(dǎo)致EZH2的高表達。2017年的研究發(fā)現(xiàn)帶有H3K27me3相關(guān)的SLFN11的EZH2上調(diào)和小細胞肺癌的化療抵抗密切相關(guān)。在細胞試驗中，40%的小細胞肺癌模型展示出EZH2介導(dǎo)的SLFN11表達下調(diào)和化療抵抗性密切相關(guān)。

 

　　11）wee1靶向的細胞周期易損性：TP53和P53相關(guān)的產(chǎn)物蛋白在DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們和細胞周期的阻斷以及暴露于基因毒物相關(guān)的細胞凋亡有一定關(guān)系。TP53缺失會導(dǎo)致G1S檢查點細胞阻斷的不足，同時抑制DNA修復(fù)，進而產(chǎn)生復(fù)制壓力。小細胞肺癌中，RB1和TP53的聯(lián)合缺失會導(dǎo)致G1/S細胞周期檢查點能力的缺乏，進而使DNA的修復(fù)取決于G2/M檢查點修復(fù)和保證細胞存活的能力。針對G2/M檢查點的靶向治療可能可以利用這個腫瘤特異性的弱點。絡(luò)氨酸激酶WEE1就是G2/M檢查點的看門人。因此，WEE1抑制劑和其它DNA損傷藥物等其它藥物的聯(lián)合治療，已經(jīng)在細胞系水平顯示出了系統(tǒng)的療效。

 

　　12)Notch配體抑制劑DLL3：DLL3是發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)中高表達的物質(zhì)。Notch通路在調(diào)節(jié)胚胎肺發(fā)育時神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和上皮細胞分化以及小細胞肺癌的癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在一些其它類型腫瘤中，Notch活化和癌發(fā)生有關(guān)。但是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，這個信號通路抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DLL3位于高爾基體。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中（包括小細胞肺癌），DLL3是高度上調(diào)的，并且反常地表達在細胞表面，這為靶向治療設(shè)計提供了潛力。Rova-t是新型的針對DLL3高表達設(shè)計的藥物。2017年發(fā)表了這一藥物用于復(fù)發(fā)小細胞肺癌治療的I期臨床實驗，結(jié)果有一定療效。

 

　　13）極光激酶：極光激酶家族蛋白在有絲分裂過程中發(fā)揮著重要的作用。敲降極光激酶的表達可以引起G2/M期阻斷因此抑制人小細胞肺癌的增殖。有臨床實驗表明針對高表達Myc和Neurod1的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（小細胞肺癌）的極光激酶抑制藥可以對小細胞肺癌患者產(chǎn)生明顯的效果，尤其是當(dāng)和化療藥物聯(lián)合使用的時候（小鼠實驗證實）。

 

　　免疫治療

 

　　1）逃避免疫是癌癥的重要特征。

 

　　2）免疫治療針對的點包括：CTLA-4、PD-1、CD47。

 

　　總結(jié)

 

　　大規(guī)模的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組分析已經(jīng)讓小細胞肺癌治療靶點的識別變得越來越容易。許多正在進行或者即將進行的臨床試驗將會在不久的將來告訴我們這些腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的新觀點是否可成功地轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌治療上的突破。這些理論和實踐上的進步可以讓我們更好的應(yīng)對這種非常有挑戰(zhàn)的疾病，也讓患者獲得更多的治療希望。