丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療領域正迅速變化。直到最近，HCV感染的標準療法仍是聯(lián)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林。我們對HCV基礎生物學理解的加深，曾使得我們致力于確定參與病毒復制的特異性蛋白。這些蛋白能被蛋白酶和多聚酶的抑制劑靶向攻擊。

　　兩年前，蛋白酶抑制劑，如telaprevir和boceprevir等的出現(xiàn)深刻地影響了這個領域。這些藥物提高了治愈的可能性，但也帶來了其固有的局限性。除了對基因1型HCV具抗病毒活性外，蛋白酶抑制劑并不能抑制其他基因型HCV的活性，也就是說，它至少讓另五個基因型逍遙法外。而且蛋白酶抑制劑能促使抗藥性的產生，而這意味著治療失敗，蛋白酶抑制劑還與其他藥物存在多重藥動學相互作用。最后，蛋白酶抑制劑需要和聚乙二醇化干擾素及利巴韋林一起服用，這兩個藥物的很多副作用已是公認的，加服telaprevir或boceprevir可加重其副作用。

　　治療HCV感染的臨床醫(yī)生已經知道這一點，并意識到應把處理不良事件作為患者治愈不可缺少的組成部分，但是把蛋白酶抑制劑納入治療的備選方案使復雜性又添一重。不錯，當前干擾素療法面臨的主要挑戰(zhàn)是合理管控副作用。醫(yī)患雙方期待的是毒性較小的治療方案。

　　現(xiàn)在有兩組學者（Jacobson等和Lawitz等）在本刊指出，改變就要發(fā)生。他們描述了一種新的多聚酶抑制劑sofosbuvir在四項實驗性系列研究中的應用，這些研究針對的就是HCV感染患者。在三項隨機試驗——FISSION、POSITRON和FUSION中，學者們聚焦于日常臨床實踐中較為常見的基因2型和基因3型HCV感染患者，包括了先前從未接受過治療的患者、不愿接受干擾素即無法承受其副作用的患者和對先前的療法無應答的患者。這些研究都有一個相似的終點：治療后12周時仍維持病毒學應答。此外，在單組開放標記的NEUTRINO中，學者們研究在基因1、4、5或6型HCV感染患者中采用基于sofosbuvir的方案。

　　FISSION研究考察了sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療12周的療效，與標準療法——聚乙二醇干擾素alfa-2a加利巴韋林24周進行了比較。標準療法在78%的基因2型感染患者和63%的基因3型感染患者中是成功的，相比之下，基于sofosbuvir的方案成功率分別是97%和56%。

　　POSITRON研究的參試對象是被認為不適宜含干擾素療法的患者，以安慰劑為對照，評價了sofosbuvir加利巴韋林12周的療效。不適宜的主要理由是預先存在精神疾?。?7%）或自身免疫疾病（19%）。對照組患者無一人實現(xiàn)終點，但93%的基因2型感染患者和61%的基因3型感染患者對sofosbuvir加利巴韋林有持續(xù)病毒學應答。

　　FUSION研究針對的是對以干擾素為基礎的療法無持續(xù)應答的患者，它比較了sofosbuvir加利巴韋林的12周方案和16周方案。延長四周確實可得到不一樣的效果，基因2型感染患者的持續(xù)病毒學應答率從86%增加到94%，基因3型感染患者的持續(xù)病毒學應答率從30%增加到62%。

　　最后，研究者們獲得了sofosbuvir對所有HCV基因型的療效證據。NEUTRINO研究中，治療方案為sofosbuvir聯(lián)合聚乙二醇化干擾素及利巴韋林12周，研究結果是基因1型、4型、5型或6型感染患者的合并持續(xù)病毒學應答率達90%。

　　HCV感染治療藥的研發(fā)速度是前所未有的。在發(fā)現(xiàn)sofosbuvir這個化合物的文獻發(fā)表后僅僅3年，sofosbuvir的臨床數(shù)據就公之于眾了。雖然本文討論的四項試驗的數(shù)據令人鼓舞，但是這些試驗的設計可能有硬傷，因為面對這塊市場，制藥公司的競爭非常激烈。在循證醫(yī)學研究中，隨機臨床試驗優(yōu)于開放標記研究。然而本文討論的四項研究中，只有三項是隨機試驗，而且只有一項是安慰劑對照的。此外，這些試驗中，sofosbuvir的結果與Gane等人早期研究該藥后報道的數(shù)據相比，還是有一定出入。在Gane等的研究中，持續(xù)病毒學應答率達100%。出現(xiàn)這一差距的原因之一可能是Gane等的研究設計不如本文所討論的研究設計那么縝密。而且還要注意，這四項研究的終點不同于Gane等設計的終點。FDA近來僅批準以12周時（而不是先前批準的24周）持續(xù)病毒學應答作為HCV試驗可接受的終點。

　　目前，對于接受干擾素療法的患者，我們側重于其副作用管理，因這些患者需要嚴密監(jiān)測。在專業(yè)中心，一般由應對干擾素毒副作用經驗老到的醫(yī)生操持治療，以至這些醫(yī)生被戲稱為“干擾素老手”。因為沒有干擾素療法的替代方案，我們正在突破某些患者（例如有精神病史者）的風險接受度底線。這些關于sofosbuvir的研究數(shù)據提示，重大而深刻的改變即將發(fā)生。但是，現(xiàn)在并不具備撤銷那些將干擾素用于再治療的專業(yè)中心的條件，因為利巴韋林仍是最成功的無干擾素治療方案的一部分。Gane等研究的數(shù)據提示，將利巴韋林排除在外可能會影響sofosbuvir的療效。當前已發(fā)現(xiàn)利巴韋林的使用與溶血性貧血關聯(lián)。這是一種需要密切關注的疾病，對于急需治療的患者如肝硬化患者尤其如此。即便如此，Jacobson等和Lawitz等的研究指出，sofosbuvir加利巴韋林的安全性是可以接受的，與標準療法相比，接受此方案的患者貧血和白細胞減少的發(fā)生率較低。不過話說回來，還是要小心謹慎，因為現(xiàn)在缺少較大樣本總體的長期數(shù)據。罕見但不可逆的不良事件仍可能隨著sofosbuvir的更廣泛應用而出現(xiàn)。

　　從這些研究能得出什么結論呢？副作用發(fā)生率低、較短的療程和全基因型應用性能仍是sofosbuvir-利巴韋林方案強有力的賣點，并將有可能從患者和醫(yī)生兩個方面降低HCV治療的門檻。下一步很可能是sofosbuvir與其他直接的抗病毒藥聯(lián)用以提高其藥效。“干擾素老手”就此謝幕退出嗎？我倒并不這么認為，但確實是職業(yè)再教育的時候了。