美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月17日15時(shí)，在美國新奧爾良召開的第68屆美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC）最新臨床試驗(yàn)（LBCT）論壇發(fā)布了GLOBALLEADERS研究事件再判定的子研究，即GLASSY（GLOBALLEADERSAdjudicationSub-StudY）研究的結(jié)果。GLOBALLEADERS研究是首個(gè)探索PCI術(shù)后長程P2Y??受體拮抗劑替格瑞洛單藥抗血小板治療（SAPT）里程碑式研究，初步顯示了替格瑞洛SAPT的安全性及可行性。GLASSY研究在此基礎(chǔ)上對研究部分中心進(jìn)行獨(dú)立事件委員會(huì)終點(diǎn)事件再裁定，設(shè)定了更為全面的終點(diǎn)事件，并進(jìn)行獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)假設(shè)及統(tǒng)計(jì)方案，進(jìn)一步深入探討了GLOBALLEADERS研究人群替格瑞洛單藥治療的臨床獲益。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士在第一時(shí)間對GLASSY研究結(jié)果進(jìn)行解讀。

GLOBALLEADERS回顧

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血小板活化、迅速響應(yīng)和持續(xù)作用是動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件始動(dòng)、進(jìn)展關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抗血小板治療是防治急性冠脈血栓事件的核心策略。隨著不同血小板活化干預(yù)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，急性冠脈綜合征或PCI患者抗血小板藥物治療理念經(jīng)歷了從SAPT到多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合作用的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）時(shí)代。近年來，隨著對患者個(gè)體化治療需求認(rèn)識(shí)的加深，抗栓治療中缺血-出血風(fēng)險(xiǎn)平衡日益受到關(guān)注，抗血小板治療的合理降階理念又進(jìn)一步提出。然而如何降階？用什么藥物降階？ESC2018上公布的GLOBALLEADERS研究做出了重要的嘗試。

GLOBALLEADERS研究是一項(xiàng)多中心、跨國、開放標(biāo)簽、優(yōu)效性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究人群定義為接受PCI治療的"allcomers"，隨機(jī)治療方案分別為替格瑞洛90mgbid合用阿司匹林100mgqd1個(gè)月，其后替格瑞洛單藥治療至術(shù)后24個(gè)月；或標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物治療，即ACS患者接受阿司匹林100mgqd與替格瑞洛90mgbid治療12個(gè)月，穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者接受阿司匹林100mgqd加氯吡格雷75mgqd治療12個(gè)月，之后均以阿司匹林單藥治療至術(shù)后24個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為全因死亡或新發(fā)Q波心肌梗死。關(guān)鍵次要安全終點(diǎn)是BARC定義的3或5級(jí)出血事件。結(jié)果顯示試驗(yàn)組相較對照組2年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率有降低趨勢（3.81%vs.4.37%，P=0.073），相對風(fēng)險(xiǎn)降低13%（RR0.87，95%CI0.75~1.01）。在安全性方面，試驗(yàn)組與對照組BARC3或5級(jí)出血發(fā)生率無顯著差異（2.04%vs2.12%）。界標(biāo)（landmark）分析提示1年隨訪時(shí)試驗(yàn)組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對照組（1.95%vs.2.47%，RR0.79，95%CI0.64~0.98，P=0.028）。12~24個(gè)月隨訪期間，兩組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率接近（1.86%vs.1.90%，P=NS），提示替格瑞洛SAPT在PCI術(shù)后1年的獲益。

GLASSY研究：SAPT再探討

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GLASSY研究是GLOBALLEADERS研究再次事件判定子研究，采用了獨(dú)立臨床事件委員會(huì)（CEC），對GLOBALLEADERS研究中報(bào)告或CRF記錄的預(yù)警事件進(jìn)行了終點(diǎn)事件再評估，并具有獨(dú)立的研究假設(shè)。因此GLASSY研究并非是GLOBALLEADERS研究簡單的亞組分析。

該研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常嚴(yán)謹(jǐn)。GLASSY研究納入了GLOBALLEADERS研究前20位招募中心的7,585例患者，約占總樣本量的47.5%；由于GLOBALLEADER研究采用中心分層隨機(jī)，確保了GLASSY研究人群的隨機(jī)性。在GLOBALLEADERS研究結(jié)束前，GLASSY研究鎖定了CEC數(shù)據(jù)庫，對隨機(jī)治療分配應(yīng)用盲法。（Figure1）

Figure1

GLASSY研究設(shè)計(jì)

該研究的終點(diǎn)設(shè)定也是獨(dú)立的，包括2個(gè)共同主要終點(diǎn)：主要療效終點(diǎn)即死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或緊急靶血管血運(yùn)重建（TVR），為非劣效檢驗(yàn)；主要安全終點(diǎn)即BARC定義的3或5級(jí)出血事件，為優(yōu)效檢驗(yàn)。

這項(xiàng)研究還應(yīng)用了獨(dú)立的事件判定流程。為確保對臨床事件進(jìn)行全面評估，應(yīng)用邏輯觸發(fā)器以識(shí)別符合研究終點(diǎn)的其他潛在事件，而非采取當(dāng)?shù)匮芯咳藛T的報(bào)告，并進(jìn)行良好質(zhì)控。

ACC2019發(fā)布的GLASSY研究結(jié)果顯示，隨訪2年，替格瑞洛SAPT試驗(yàn)組（阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛DAPT1個(gè)月后行替格瑞洛SAPT23個(gè)月）和標(biāo)準(zhǔn)DAPT對照組（ACS為替格瑞洛+阿司匹林，SCAD為氯吡格雷+阿司匹林1年，繼以阿司匹林SAPT1年）相比，主要療效終點(diǎn)（死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或緊急靶血管血運(yùn)重建）達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)（7.1%vs.8.4%，RR0.85，95%可信區(qū)間0.72-0.99，pnon-inferiority<0.001），但未達(dá)到優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)（P=0.0465，預(yù)設(shè)α值為0.025）；其中，次要終點(diǎn)緊急TVR試驗(yàn)組顯著低于對照組。通過界標(biāo)分析可以看到，在1年后試驗(yàn)組和對照組在心梗、明確的支架內(nèi)血栓形成方面出現(xiàn)了明顯的曲線分離，其中心梗的相對風(fēng)險(xiǎn)下降46%（RR0.54，95%可信區(qū)間0.33-0.88，P-int=0.062），支架血栓相對風(fēng)險(xiǎn)下降86%（RR0.14，95%可信區(qū)間0.03-0.63，P-int=0.007）。安全終點(diǎn)方面，兩組的BARC定義的3或5級(jí)出血事件率相同（2.5%vs.2.5%，率比1.00，95%可信區(qū)間0.75-1.33，P=0.99）。（Figure2-3）

GLASSY研究結(jié)果對優(yōu)化抗血小板治療具有重要的參考意義，我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行思考：

一、在GLOBALLEADERS之后為什么要再推出GLASSY？GLASSY研究應(yīng)用獨(dú)立CEC進(jìn)行事件裁定，相對于研究者報(bào)告（IR），CEC有效規(guī)避了檢測和/或報(bào)告偏倚，使設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)。GLASSY重設(shè)的主要終點(diǎn)兼顧了缺血和出血事件，更加針對了抗血小板治療的關(guān)鍵科學(xué)問題，即在PCI不斷發(fā)展、新型抗血小板藥物應(yīng)用于臨床的宏觀背景下，如何優(yōu)化調(diào)整抗血小板治療策略，以實(shí)現(xiàn)患者獲益的個(gè)體化和最大化。GLASSY研究的重新裁定、入組對象和試驗(yàn)設(shè)計(jì)都充分體現(xiàn)了這一點(diǎn)。

二、從臨床角度來看GLASSY研究結(jié)果有什么意義？從GLOBALLEADERS到GLASSY，回歸了抗血小板治療獲益的根本：即抗血小板治療無論研究方案如何設(shè)計(jì)，其治療決策的本質(zhì)在于患者心血管硬終點(diǎn)的獲益，既包括死亡、心血管事件的降低，也包括安全性終點(diǎn)的獲益。鑒于此，抗血小板治療的方案也應(yīng)當(dāng)圍繞這一根本目標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化，無論SAPT，還是DAPT，或是三聯(lián)抗栓，目的都是實(shí)現(xiàn)獲益最大化。替格瑞洛SAPT作為冠心病患者的一種抗血小板方案選擇，其可行性和安全性得到了GLASSY研究的支持：即替格瑞洛SAPT的抗缺血獲益與經(jīng)典DAPT無顯著性差異，長期應(yīng)用替格瑞洛單抗相比于阿司匹林不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

三、分析GLASSY研究我們可以有三個(gè)方面的啟示：首先，GLASSY研究更接近于臨床真實(shí)情況。其統(tǒng)計(jì)假設(shè)更為合理，即抗缺血終點(diǎn)以非劣性為前提，安全性終點(diǎn)以優(yōu)效性為前提，同時(shí)考慮了用藥依從性，有利于從新的角度揭示替格瑞洛單藥治療的臨床真實(shí)獲益。其次，“降階”并不意味“降獲益”，“降階”的目的是為了增加凈獲益，從凈獲益的角度替格瑞洛SAPT或能成為經(jīng)典DAPT的替代方案；我們在看到療效達(dá)到非劣效性的同時(shí)，也要進(jìn)一步注意到，替格瑞洛SAPT在2年緊急TVR、界標(biāo)分析的1年后心梗、確定的支架內(nèi)血栓方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組；尤其是PCI術(shù)1年后應(yīng)用替格瑞洛單藥，較阿司匹林單藥可能進(jìn)一步降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓。上述獲益可能源于替格瑞洛的機(jī)制優(yōu)勢：新型P2Y??受體抑制劑避免了既往噻吩并吡啶類藥物療效個(gè)體差異大的缺陷，具有更為充分、穩(wěn)定并可預(yù)測的抗血小板療效。另外，體外研究顯示替格瑞洛在充分抑制P2Y??受體的同時(shí)還可以作用于COX-1，為替格瑞洛單抗治療提供了機(jī)制上的可能性。再次，“強(qiáng)效”不等于“高風(fēng)險(xiǎn)”，通過GLASSY研究，我們看到長期應(yīng)用替格瑞洛與阿司匹林單藥安全性相當(dāng)，不增加BARC3或5出血發(fā)生率。主要安全終點(diǎn)優(yōu)效性沒有達(dá)到，可能與實(shí)際出血發(fā)生率低于估算樣本量時(shí)假設(shè)的對照組出血發(fā)生率（預(yù)計(jì)對照組BARC3或5型出血發(fā)生率為5%，實(shí)際只有2.5%），因此計(jì)算的樣本量不足有關(guān)。因此單藥抗血小板可能在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面具有一定優(yōu)勢，但需要設(shè)計(jì)更加精確的研究驗(yàn)證。最后，再次強(qiáng)調(diào)“單藥”、“多藥”僅僅是手段，獲益才是抗血小板治療的根本目的。

替格瑞洛單藥治療的探索仍在繼續(xù)，全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的TWILIGHT研究入選約9,000例置入藥物洗脫支架治療的高危缺血患者，比較3個(gè)月DAPT后替格瑞洛SAPT和DAPT的有效性和安全性；我國有27個(gè)中心參加，入選了1,100余例患者。TWILIGHT研究結(jié)果將在2019年TCT會(huì)議發(fā)布，我們期待TWILIGHT的研究結(jié)果，為探索符合我國冠心病患者的優(yōu)化抗血小板方案提供更多的證據(jù)。