甲氨蝶呤（MTX）在風(fēng)濕性疾病治療中堪稱(chēng)經(jīng)典藥物了，這個(gè)從1951年就開(kāi)始造福于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的藥物如今仍在各國(guó)的RA指南里牢牢占據(jù)著頭把交椅。

但是在國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心（CRDC）啟動(dòng)的中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎直報(bào)項(xiàng)目（CREDIT）的結(jié)果顯示，我國(guó)RA患者M(jìn)TX使用率僅為55.9%，考慮到注冊(cè)該項(xiàng)目的醫(yī)院多為風(fēng)濕免疫專(zhuān)科或配備專(zhuān)科醫(yī)師，治療理念較規(guī)范和符合診療指南，如果擴(kuò)大至基層，恐怕這個(gè)數(shù)字還要大打折扣。

至今仍可在日常工作經(jīng)常聽(tīng)到這樣的話語(yǔ)：“RA怎么能吃這個(gè)藥物呢，這是化療藥物。”“這個(gè)藥物肝毒性太大了，RA沒(méi)治好先把人吃壞了”，更令人擔(dān)心的是，這些話并不僅僅來(lái)自患者，還出自很多醫(yī)生之口。如此看來(lái)，詳細(xì)規(guī)范說(shuō)明MTX的使用方法，仍是非常有必要的。

01何時(shí)使用MTX？

在《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》推薦意見(jiàn)非常明確的指出：RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開(kāi)始傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）治療。推薦首選甲氨蝶呤單用（1A）。這一點(diǎn)無(wú)論是在歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR），美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）還是亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（APLAR）有關(guān)RA指南里都是一致的。

而對(duì)于早期未分化關(guān)節(jié)炎的治療，2016年EULAR的推薦中同樣把MTX作為首選治療用藥，用于病情持續(xù)無(wú)法緩解或有足夠證據(jù)表明可能往RA方向發(fā)展的早期關(guān)節(jié)炎?？偠灾瑢?duì)于診斷明確，沒(méi)有禁忌證的患者，MTX使用越早越好！

02使用MTX前需要注意什么？

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究匯總發(fā)現(xiàn)，MTX使用禁忌證包括嚴(yán)重的腎臟疾病、肝臟疾病、白細(xì)胞減少＜3.0×109/L、血小板減少＜100×109/L、年齡大于70歲、惡性腫瘤、妊娠或避孕不足、酗酒/吸毒史、急性或慢性感染和肺部疾病。

因此在應(yīng)用MTX前建議評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素，完善血常規(guī)、肝腎功能、胸部X線片（用藥前1年內(nèi)）、病毒性肝炎篩查、妊娠試驗(yàn)等，同時(shí)需要詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)酗酒吸毒史，判斷患者的理解能力和依從性等情況，對(duì)于合并以上病史和理解能力不足、依從性較差的患者需根據(jù)病情酌情調(diào)整用藥。

另外，在應(yīng)用MTX時(shí)應(yīng)聯(lián)合葉酸片口服。建議每周補(bǔ)充葉酸5mg，在MTX治療時(shí)以減少胃腸道不良反應(yīng)。

03使用MTX劑量如何？

國(guó)外指南推薦MTX首次口服劑量通常為10-15mg/周，如果患者臨床反應(yīng)良好且可以耐受，可每2-4周增加5mg直至20-30mg/周。

基于我國(guó)人群的研究顯示，小劑量甲氨蝶呤（≤10mg/周）的安全性更好、長(zhǎng)期耐受性較好。如果劑量在5-10mg/周以?xún)?nèi)，建議一次性給藥，如果超出該劑量可考慮分兩次間隔6-12小時(shí)給藥。

04使用MTX的起效時(shí)間和療程

《凱利風(fēng)濕病學(xué)》指出規(guī)律使用MTX6個(gè)月可達(dá)最大療效，3個(gè)月時(shí)可預(yù)測(cè)其是否有效。而在各國(guó)指南中也建議至少使用MTX3個(gè)月以上無(wú)效才考慮聯(lián)合和更換其他藥物。然而，在我國(guó)大多使用MTX無(wú)效的RA患者多在初期使用1個(gè)多月就自行停藥，這便使MTX的療效沒(méi)有得以發(fā)揮而至功虧一簣。

另外，鑒于RA無(wú)法治愈，在病情控制平穩(wěn)且用藥安全的基礎(chǔ)上可長(zhǎng)期使用MTX，目前尚沒(méi)有足夠的證據(jù)表明MTX有增加感染、淋巴瘤和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

05使用MTX療效如何？

國(guó)外多項(xiàng)研究認(rèn)為按照20-25mg/周的劑量，約50%的RA患者具有良好的療效，約30%的患者可達(dá)到低疾病活動(dòng)狀態(tài)。對(duì)于我國(guó)患者而言，10-15mg/周的劑量規(guī)律服用可以達(dá)到有效控制RA的目的。Meta分析也提示無(wú)論在減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，減少致殘率及延緩影像學(xué)結(jié)構(gòu)破壞等方面上MTX均顯示出了不錯(cuò)的效果。

06使用MTX需要定期評(píng)估的指標(biāo)包括哪些？

開(kāi)始使用MTX或增加劑量時(shí)，建議每月檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，待用藥劑量和患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定后，可逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間（1-3個(gè)月1次）。

07MTX是否可以和其他DMARDs聯(lián)用？

RA治療一般起初建議MTX單藥治療。但對(duì)于治療未達(dá)標(biāo)的患者，建議聯(lián)合另一種或兩種傳統(tǒng)合成DMARDs進(jìn)行治療；或選擇一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種生物制劑或一種靶向合成DMARDs進(jìn)行治療。