近年來，免疫療法在治療癌癥方面取得了突破性的進(jìn)展，它不僅可以預(yù)防癌癥的發(fā)生，通過強(qiáng)化人體的免疫能力，也可能將其擊退。通過強(qiáng)化人體免疫力而對(duì)付癌癥，就是目前世界上盛行的“免疫療法”。免疫療法是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病的一種重要手段。免疫療法目前分特異性和非特異性兩類，處在研究和開發(fā)階段的主要免疫療法有：DNA疫苗、NK細(xì)胞免疫療法、PD-1/PD-L1抗體、CAR-T技術(shù)等。針對(duì)這幾項(xiàng)主流的免疫療法，貝殼社采訪了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院呂有勇教授，呂有勇教授擁有數(shù)十年從事癌癥生物學(xué)的研究，近10年來開始涉足癌癥的基因與細(xì)胞免疫治療轉(zhuǎn)化研究。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院呂有勇教授

DNA疫苗

我們常說的基因疫苗指的是DNA疫苗，原理就是將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人或動(dòng)物體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

呂有勇教授與復(fù)旦大學(xué)王斌教授合作開展了針對(duì)癌癥的DNA疫苗研究，據(jù)了解早在2007年，呂有勇教授帶領(lǐng)的研究小組克隆并鑒定了一個(gè)新的腫瘤特異和細(xì)胞周期依賴表達(dá)的原癌基因，命名為p42.3，隨后在包括胃癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌中確證了其異常表達(dá)的意義。又在2013年研制了靶向p42.3的DNA疫苗，該疫苗可以在小鼠黑色素瘤模型中激活細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)保護(hù)性抗腫瘤免疫，可明顯抑制小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。

呂有勇教授回憶到，在90年代初期，利用細(xì)胞的同步化和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)結(jié)合鑒定克隆的這個(gè)基因，在國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)命名為p42.3。它具有癌基因的特點(diǎn)，在胚胎時(shí)期從受精卵開始表達(dá)，然后在胚胎發(fā)育過程中一直表達(dá)到出生以后就不再表達(dá)。但是在出生以后機(jī)體的正常組織不表達(dá)，但是后來發(fā)現(xiàn)在腫瘤里面還會(huì)表達(dá)出來。這個(gè)基因的作用就在癌癥上，因?yàn)樗蟹底娴默F(xiàn)象，而返祖現(xiàn)象是現(xiàn)在癌癥的一個(gè)很重要的生物學(xué)特征。在明確基因基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，制備了特異性較高單克隆抗體，可用于檢測(cè)比較正常和腫瘤組織的差別。因?yàn)樗诎┙M織中的過量表達(dá)可以作為一個(gè)腫瘤的標(biāo)志物來檢測(cè)，在后來的研究中發(fā)現(xiàn)它跟細(xì)胞周期的進(jìn)程關(guān)系很大，初步確定是一個(gè)新的腫瘤標(biāo)志物。特別是在細(xì)胞周期的早G1期高表達(dá)，具有重要的生物學(xué)意義和臨床應(yīng)用前景。

談及DNA疫苗的問題，呂有勇教授講到，“我們就是把基因表達(dá)載體注射到肌肉里表達(dá)，然后刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。制備的這個(gè)DNA疫苗，初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定了它可以抑制黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移，因?yàn)槟[瘤治療的關(guān)鍵問題，就是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題，我們期望將這一研究結(jié)果進(jìn)一步推進(jìn)。

NK細(xì)胞免疫療法

NK細(xì)胞是人體先天免疫的核心組成部分，是腫瘤細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)，通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會(huì)迅速滲透到大多數(shù)組織中抑制細(xì)菌和病毒的入侵，清除腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，而且具有延緩機(jī)體衰老之功能。那么，NK細(xì)胞免疫療法有哪些優(yōu)勢(shì)呢？主要有：

①NK細(xì)胞是機(jī)體重要的淋巴細(xì)胞亞群之一，是抗腫瘤免疫的第一道防線;

②具有廣譜殺瘤作用，對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感；

③不依賴于抗原的刺激，可以非特異直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞;

④回輸后可改善機(jī)體的免疫環(huán)境，提高機(jī)體免疫功能;

⑤所用細(xì)胞為自體細(xì)胞，安全、無毒副作用。

據(jù)了解，在2016年Oncogene雜志上，呂有勇教授發(fā)表了一篇研究報(bào)告，利用全基因組重測(cè)序技術(shù)，解析了某些腫瘤細(xì)胞系不能在裸鼠體內(nèi)成瘤的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)人胃癌細(xì)胞系的致瘤能力取決于異種移植腫瘤中NK細(xì)胞的活化狀態(tài)與HLA-I基因組拷貝數(shù)相關(guān)。這項(xiàng)工作報(bào)道了腫瘤細(xì)胞中HLA-I拷貝數(shù)和NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路活性影響自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)是胃癌的主要死因之一。胃組織相較其他器官，具有豐富的淋巴系統(tǒng)，因此胃癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)主要是通過淋巴轉(zhuǎn)移途徑。淋巴系統(tǒng)中含有豐富的免疫細(xì)胞，有效的活化免疫細(xì)胞可減少胃癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能，但是腫瘤細(xì)胞也可以逃逸免疫細(xì)胞的殺傷，其具體機(jī)制并不十分明確。在本研究中，他們以裸鼠為動(dòng)物模型，選取致瘤的BGC823細(xì)胞和不致瘤的AGS細(xì)胞為細(xì)胞模型，利用全基因組測(cè)序的方法研究腫瘤細(xì)胞逃逸自然殺傷細(xì)胞殺傷的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的裸鼠成瘤能力與自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性有關(guān)。在致瘤性較高的細(xì)胞中，由于HLA-I拷貝數(shù)的擴(kuò)增導(dǎo)致HLA-I表達(dá)水平的增加，從而抑制了自然殺傷細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別；在致瘤性較低的細(xì)胞中，由于HLA-I拷貝數(shù)的缺失導(dǎo)致HLA-I表達(dá)水平的降低，同時(shí)在該種細(xì)胞中存在NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路，細(xì)胞和細(xì)胞接觸后，可活化該通路從而刺激自然殺傷細(xì)胞的激活，導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，從而抑制腫瘤的致瘤性。在動(dòng)物模型中，我們發(fā)現(xiàn)在自然殺傷細(xì)胞免疫治療時(shí)，如果能夠先用抗體拮抗HLA-I的表達(dá)，就可以提高其療效。臨床研究表明，HLA-I的拷貝數(shù)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；聯(lián)合HLA-I的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞周圍的自然殺傷細(xì)胞可有效的預(yù)測(cè)腫瘤患者的轉(zhuǎn)移和預(yù)后。

本研究揭示了胃癌逃逸自然殺傷細(xì)胞殺傷的機(jī)制識(shí)別了胃癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的分子標(biāo)志物，同時(shí)為自然殺傷細(xì)胞的治療提供了潛在的靶標(biāo)。

PD-1/PD-L1抗體免疫療法

以PD-1單克隆抗體為代表的免疫療法，自誕生以來，相信大家見識(shí)到了其在腫瘤治療方面的巨大潛力。一時(shí)間，國(guó)內(nèi)外藥企紛紛加入了研發(fā)隊(duì)伍，各家PD-1產(chǎn)品蓄勢(shì)待發(fā)。已登陸的O藥和K藥，也就是大家所說的神藥，幾乎風(fēng)靡全球。

PD-1抗體藥作為一種免疫療法的藥物，它的原理如何？我們一起來看看：免疫細(xì)胞上有一個(gè)蛋白叫PD-1（programmeddeath1，程序化死亡分子）；腫瘤細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，這便是PD-L1(programmedcelldeath-Ligand1，細(xì)胞程式死亡-配體1)。而上述兩個(gè)分子會(huì)相互結(jié)合。結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生一個(gè)分子信號(hào)，該信號(hào)會(huì)降低免疫細(xì)胞的活性，從而阻斷了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。腫瘤利用這種方式將自己隱蔽起來，免疫細(xì)胞就無法攻擊它。

如果我們可以阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，免疫系統(tǒng)就可以進(jìn)行識(shí)別并且消滅腫瘤細(xì)胞，這就是PD-1/PD-L1抗體藥在其中起到的作用。這些研發(fā)出來的抗體藥能夠與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白或者腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的PD-L1分子結(jié)合，從而阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。這樣免疫細(xì)胞就可以保持活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，從而達(dá)到治療的作用。它的原理是激活人體自身的免疫系統(tǒng)擊敗癌癥，因此比化學(xué)藥物的整體副作用要小得多。此外，藥物如果起效，可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫治療區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。

CAR-T技術(shù)

CAR-T療法作為一種免疫療法也頗受青睞，CAR-T技術(shù)就是一種嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。CAR-T細(xì)胞療法是近年來發(fā)展非常迅速的一種新的細(xì)胞免疫治療技術(shù)，它將抗原抗體的高親和性和T淋巴細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，通過構(gòu)建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)這種嵌合抗原受體，特異性地識(shí)別靶抗原從而殺傷靶細(xì)胞。但是CAR-T仍然有很多的副作用。

事實(shí)上，任何一種免疫療法都有它獨(dú)特的價(jià)值和意義，病患在選擇治療方法的時(shí)候，應(yīng)該結(jié)合自身的特異性選擇最合適的治療方法，從而達(dá)到治療效果最大化。

人物簡(jiǎn)介

呂有勇：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院二級(jí)教授，北京市腫瘤防治研究所資深研究員、博士生導(dǎo)師;國(guó)家杰出青年基金獲得者,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)?yōu)秀人才獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃教授，美國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)杰出教授獎(jiǎng)獲得者,全國(guó)百名青年醫(yī)學(xué)科技新星稱號(hào)，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。

1977年內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院醫(yī)療專業(yè)畢業(yè)，1982年北京醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞遺傳專業(yè)研究生畢業(yè)。1986至1990年美國(guó)NIH、NCI分子腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室博士后、副研究員,1991-1993美國(guó)FoxChase癌癥研究中心細(xì)胞與分子遺傳實(shí)驗(yàn)室客座研究員。

先后擔(dān)任北京環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，理事長(zhǎng)；《WJG》副主編，國(guó)際病理學(xué)(Journalofpathology)雜志編委,香港中文大學(xué)客座（榮譽(yù)）教授。國(guó)家重大基礎(chǔ)研究規(guī)劃(973)健康科學(xué)專家咨詢組專家;國(guó)際腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(ICGC)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)執(zhí)行委員,中國(guó)腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(CCGC)秘書長(zhǎng)。

主要從事腫瘤基因組、蛋白質(zhì)組和腫瘤生物學(xué)研究，胃腸腫瘤分子分型與個(gè)體化治療的高技術(shù)研究；承擔(dān)國(guó)家杰出青年基金、國(guó)家973和863重大項(xiàng)目等課題。重點(diǎn)推動(dòng)我國(guó)重大疾病分子分型和個(gè)體化診療及腫瘤基因組研究。在國(guó)內(nèi)外核心期刊(CancerRes,Mol.CellBio,Carcinogenesis,Oncogene,ClinCancerRes,JProteomRes，JCO，Nature,PNAS,Gut,Gastroenterology，CellRes,ACSNano,ARS,Jpathology中國(guó)科學(xué)，科學(xué)通報(bào)，中華醫(yī)學(xué)雜志，中華腫瘤雜志等)發(fā)表論文和述評(píng)200余篇，獲國(guó)家、軍隊(duì)和省部級(jí)成果10余項(xiàng)，申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利多項(xiàng)。在開展研究工作的同時(shí)注重技術(shù)平臺(tái)和跨學(xué)科研究體系的建立、并在實(shí)驗(yàn)室的開放和科學(xué)管理方面進(jìn)行了積極的探索，注重發(fā)揮研究團(tuán)隊(duì)的積極性和創(chuàng)造性，積極開展國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流、科研合作與科學(xué)普及并致力與促進(jìn)臨床與基礎(chǔ)一體化研究模式的建立和科研成果的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用推廣。