8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》上發(fā)表了一篇與傳統(tǒng)認(rèn)知完全背離的發(fā)現(xiàn)——原生腫瘤竟然阻止了癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

大家看到這個(gè)題目可能會(huì)覺(jué)得有點(diǎn)摸不著頭腦，腫瘤怎么會(huì)抑制癌細(xì)胞呢？他們兩不是一回事嗎？我想腫瘤自己也在蒙圈：我是誰(shuí)？我在哪？要去哪？

那到底什么是腫瘤和癌呢？

實(shí)際上，腫瘤和癌之間既有聯(lián)系，又有區(qū)別。從大眾的視角來(lái)看，都可以叫做腫瘤；但在醫(yī)學(xué)角度，其差別主要在病理學(xué)。腫瘤分為良性腫瘤與惡性腫瘤。良性腫瘤是指無(wú)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤。惡性腫瘤可以理解為通常意義上的癌癥。打比方說(shuō)，腫瘤就是在友好共處的情況下并存，而癌癥就意味著破壞與毀滅。腫瘤絕大部分態(tài)度友好，癌癥細(xì)胞就是有些任性，非要把別人的地方占為己有。

腫瘤如何抑制癌細(xì)胞呢？

8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》（細(xì)胞領(lǐng)域的萬(wàn)年老二，第一當(dāng)然是《Cell》）中，發(fā)表了一篇有趣的文章?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，小鼠的原生腫瘤竟然阻止了癌細(xì)胞的擴(kuò)散。通過(guò)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，如果小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成了腫瘤，游離的癌細(xì)胞就很難發(fā)展成腫瘤。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，其關(guān)鍵物質(zhì)就是白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），IL-1β是與中性粒細(xì)胞有關(guān)聯(lián)的促炎細(xì)胞因子，IL-1β的高表達(dá)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞大量增殖分化，而正是原發(fā)腫瘤誘發(fā)了IL-1β的高表達(dá)從而激活了免疫系統(tǒng)，進(jìn)而抑制自身的擴(kuò)散。

也就是說(shuō)，原發(fā)腫瘤細(xì)胞竟然在機(jī)體內(nèi)上演了一出“無(wú)間道”，把“漂泊”在外的癌細(xì)胞“反殺”了。

但這似乎與傳統(tǒng)上認(rèn)為“炎癥才是誘導(dǎo)機(jī)體癌變的罪魁禍?zhǔn)?rdquo;的觀點(diǎn)大相徑庭。傳統(tǒng)認(rèn)為，IL-1β在慢性局部炎癥過(guò)度表達(dá)，并通過(guò)與血管生成因子（VEGF）的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相互作用驅(qū)動(dòng)血管生成，促進(jìn)了腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。

這篇文章從小鼠實(shí)驗(yàn)研究和患者樣本分析兩個(gè)方面解答了上述疑問(wèn)。在小鼠模型中，研究人員首先在小鼠體內(nèi)構(gòu)建腫瘤，并在兩周后，通過(guò)靜脈注射癌細(xì)胞，模擬腫瘤的擴(kuò)散過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腫瘤誘發(fā)小鼠肺部中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）高水平表達(dá)，從而引起了炎癥反應(yīng)，抑制了肺部癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而當(dāng)IL-1β被抑制時(shí)，肺部癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移反而增加。同樣在分析乳腺癌患者的樣本時(shí)，研究小組發(fā)現(xiàn)IL-1β水平高的患者轉(zhuǎn)移性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更低。

“雖然炎癥可以幫助腫瘤細(xì)胞逃逸，并在體內(nèi)的其它部位“安營(yíng)扎寨”。但如果著陸時(shí)發(fā)生炎癥，機(jī)體的免疫細(xì)胞就會(huì)進(jìn)行檢查并進(jìn)行“掃蕩”。因此只有在炎癥被抑制時(shí)，癌細(xì)胞才會(huì)長(zhǎng)出來(lái)。”

什么是白細(xì)胞介素呢？

白細(xì)胞介素（Interleukin,IL）即是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。目前至少發(fā)現(xiàn)了38種白細(xì)胞介素，分別命名為IL-1~IL38。

而白細(xì)胞介素-1（IL-1）又名淋巴細(xì)胞刺激因子。主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。其結(jié)構(gòu)有IL-1α和IL-1β兩種存在形式。IL?1α主要表達(dá)于細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)；而IL?1β主要由細(xì)胞釋放出來(lái)，通過(guò)作用于其他細(xì)胞而發(fā)揮其效應(yīng)。其中IL?1β是IL?1的主要分泌形式，是炎癥免疫反應(yīng)調(diào)控因子，可降低痛閾、損傷組織，誘發(fā)炎性反應(yīng)及機(jī)體防御反應(yīng)。

白細(xì)胞介素-1有哪些藥物呢？

根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，目前全球市場(chǎng)上市的白細(xì)胞介素-1（IL-1）藥物共有3種類型，并且作用機(jī)制都是阻斷IL-1。分別為阿那白滯（Anakinra）、卡那單抗（Canakinumab）和Rilonacept（IL-1Trap）。但卡那單抗與其他兩種藥物不同的是，它是直接針對(duì)白細(xì)胞介素-1β的抗體類藥物。與阿那白滯和Rilonacept兩種藥物相比，卡那單抗半衰期非常長(zhǎng)。其一年的治療費(fèi)用大約在6萬(wàn)美元。

其中，諾華的卡那單抗和再生元的Rilonacept均進(jìn)入了我國(guó)今年8月8日發(fā)布的《境外已上市臨床急需新藥名單》內(nèi)。該名單內(nèi)藥物，無(wú)需在我國(guó)再開(kāi)展臨床試驗(yàn)，均可提交或補(bǔ)交境外取得的全部研究資料和不存在人種差異的支持性材料，直接提出上市申請(qǐng)，并按照優(yōu)先審評(píng)審批程序，加快審評(píng)審批。

直接作用于IL-1β的藥物——Canakinumab（卡那單抗）

卡那單抗是諾華研發(fā)的一款靶向白細(xì)胞介素-1β的單抗藥物，它已經(jīng)是藥物界的“老司機(jī)”了，過(guò)往的成績(jī)單也可以算是優(yōu)秀，在2009年就被FDA批準(zhǔn)用于治療罕見(jiàn)自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征（CAPS）。FDA又在2016年批準(zhǔn)它治療腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D綜合征（HIDS）/甲羥戊酸激酶缺乏癥（MKD）和家族性地中海熱（FMF）這三種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病。對(duì)于這三種疾病來(lái)說(shuō)，卡那單抗是唯一的獲批藥物。

根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）顯示，2017年卡那單抗的全球銷售為4.2億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)35%，市場(chǎng)增速不斷提升。

從研發(fā)布局方面可以看出，諾華對(duì)該藥物的野心不小。在全部的51項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，超過(guò)40%都已經(jīng)到了臨床III期。并且由于IL-1β是炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，心血管疾病和糖尿病又被認(rèn)為與炎癥有關(guān)，于是諾華開(kāi)展了大量的相關(guān)臨床試驗(yàn)。其中，代號(hào)為CANTOS（NCT01327846）的III期炎癥性心血管病患者的研究竟然納入了超過(guò)1萬(wàn)例患者，這是諾華開(kāi)展的規(guī)模最大的心血管臨床試驗(yàn)，迄今為止已持續(xù)了7年。

結(jié)語(yǔ)

言歸正題，這項(xiàng)研究的意義在于——可能癌癥本身已經(jīng)提供了用于阻止其擴(kuò)散的線索。我們不妨對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，未來(lái)也許真能發(fā)明出像天花之于牛痘那樣的，某種防止腫瘤擴(kuò)散的“腫瘤滅活疫苗”也未可知。