天然全人源HBV抗體，或?qū)⑷〈腋蚊庖咔虻鞍?/h1>

2018-06-30 來源：醫(yī)藥魔方  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚

摘要：天然全人源乙肝病毒中和抗體，是指抗體來自于天然的人的抗原特異性B細(xì)胞所分泌的能夠在體外中和HBV病毒的未加人工修飾的單克隆抗體。

乙型病毒性肝炎，簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝臟為主要損害器官的疾病，其可以通過血液、母嬰垂直傳播、密切接觸和性傳播感染他人，是世界上最常見的傳染病之一，也是我國當(dāng)前流行性最廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。由于缺乏特異性抗乙型肝炎病毒的治療藥物，乙肝病毒感染引發(fā)的慢性乙型肝炎仍然嚴(yán)重威脅著人類健康。在臨床上能夠應(yīng)用的只有抗病毒藥物和乙肝免疫球蛋白（HBIg），主要用于阻斷母嬰傳播、移植手術(shù)、高危人群被動(dòng)免疫和預(yù)防輸血感染。

但是由于乙肝免疫球蛋白是血液制品，其供應(yīng)只能來自于人體，存在資源稀缺性，我國長期處于特異性免疫球蛋白緊缺狀態(tài)，而且用于血液制品生產(chǎn)的血漿只能由血制品企業(yè)控制的單采血漿站（簡稱“漿站”）采集。在血制品行業(yè)歷史上，無論是國內(nèi)還是國外，都出現(xiàn)過多次嚴(yán)重事故，因此這一行業(yè)受到相關(guān)政策和法律的嚴(yán)格限制，行業(yè)壁壘較高。乙肝免疫球蛋白的臨床使用價(jià)格受相關(guān)政策的限制，導(dǎo)致很多血液制品企業(yè)在高成產(chǎn)，低利潤的情況下，經(jīng)常由于價(jià)格成本倒掛而導(dǎo)致廠商不得不停止乙肝免疫球蛋白的生產(chǎn)，所以經(jīng)常出現(xiàn)“一針難求”的現(xiàn)象。盡管血液制品提取工藝成熟，全世界主要血液制品生產(chǎn)企業(yè)的工藝均類似，但由于來源于不同的人群，不同地區(qū)甚至不同生產(chǎn)企業(yè)，所以不同批次之間的乙肝免疫球蛋白產(chǎn)品從成分到有效效價(jià)存在很大差異，質(zhì)量很難得到保證。另外由于乙肝免疫球蛋白是來源于志愿者或者感染恢復(fù)期病人、是一種高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，由于“窗口期”的存在，這類產(chǎn)品存在傳播艾滋病、乙肝、丙肝等傳染病的風(fēng)險(xiǎn)。

天然全人源乙肝病毒中和抗體，是指抗體來自于天然的人的抗原特異性B細(xì)胞所分泌的能夠在體外中和HBV病毒的未加人工修飾的單克隆抗體。研發(fā)天然全人源抗體主要技術(shù)包括B細(xì)胞永生化技術(shù)、單個(gè)B細(xì)胞RT-PCR擴(kuò)增抗體基因及單個(gè)B細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)，這類技術(shù)是以從人身上分出來的B細(xì)胞為起始點(diǎn)，最后得到單個(gè)B細(xì)胞所表達(dá)的抗原特異性抗體。天然全人源單克隆抗體技術(shù)不僅序列100%是人的，而且是經(jīng)過人體免疫耐受環(huán)境下經(jīng)過選擇、產(chǎn)生的成熟抗體，對(duì)自體沒有副作用，稱之為天然全人源抗體。以此開發(fā)的抗體藥用于人類疾病治療最大限度地降低了免疫原性的可能性。

珠海泰諾麥博生物技術(shù)有限公司，已經(jīng)建立了天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺(tái)（HitmAb@）（圖1）。利用該技術(shù)平臺(tái)從免疫乙肝疫苗的志愿者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中分離獲得六株能識(shí)別乙肝病毒表面抗原（HBsAg）具有較高結(jié)合力的（EC50＜0.039μg/ml）抗乙肝病毒的天然全人源單克隆抗體。

對(duì)六株重組天然全人源乙肝單克隆抗體進(jìn)行細(xì)胞中和試驗(yàn)，通過感染后對(duì)病毒DNA復(fù)制、乙肝病毒表面抗原分泌、乙肝病毒核心抗原分泌三項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)單抗對(duì)于HBV病毒感染HepG2-hNTCP細(xì)胞的中和效應(yīng)，鑒定出四株（MAb2,MAb3,MAb4andMAb6）單抗有很好的病毒中和作用（表1）,其中MAb3和MAb6中和效價(jià)最高（EC50<0.046ug/ml）。

天然全人源HBV中和抗體主要優(yōu)勢(shì)：

1.免疫原性低，安全性好

由于天然全人源HBV中和抗體，其序列100%是人的序列，而且是經(jīng)過人體免疫耐受環(huán)境下經(jīng)過選擇、產(chǎn)生的成熟抗體，作為藥物應(yīng)用于人體，具有極低的免疫原性。天然全人源抗體在其研發(fā)的起跑線上，就極大地降低了研發(fā)和投資風(fēng)險(xiǎn)，大幅提升了成藥率，在臨床應(yīng)用安全性高。

2.中和滴度高

人免疫球蛋白是血液制品是混合物，而天然全人源HBV中和抗體是一種基因重組的單一大分子產(chǎn)物，中和效價(jià)高。如本文中提到的MAb3和MAb6抗體的50%病毒中和效價(jià)（EC50）達(dá)＜0.046μg/ml（很低濃度的抗體即能達(dá)到有效抑制病毒的作用），顯示出很大的成藥性潛力。

3.質(zhì)量可控

天然全人源HBV中和抗體藥物，將利用GMP級(jí)別的大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)，是在嚴(yán)格質(zhì)量體系控制下進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化的生物工程產(chǎn)品，所有的生產(chǎn)流程都不依賴于動(dòng)物制品，完全是細(xì)胞水平上的生產(chǎn)，因此其過程將完全杜絕因?yàn)橐揽坎裳a(chǎn)生的批次間差異。

4.成本低

乙肝病毒免疫球蛋白是依靠血站采集的人的血液，生產(chǎn)成本昂貴。而重組天然全人源HBV中和抗體將完全是在基因和細(xì)胞水平上的操作，一旦形成規(guī)?；a(chǎn)，其生產(chǎn)成本將極大地低于血液制品。天然全人源HBV中和抗體藥物成本約為傳統(tǒng)乙肝免疫球蛋白的1/5－1/10，每支天然全人源HBV中和抗體藥物售價(jià)約為傳統(tǒng)乙肝免疫球蛋白的1/2，每支天然全人源HBV中和抗體藥物中和效價(jià)約為傳統(tǒng)乙肝免疫球蛋白至少2-3倍。

天然全人源性抗乙肝病毒單克隆抗體相對(duì)于源于人血清的乙肝免疫球蛋白的多克隆抗體的混合物無疑是一個(gè)迭代性的進(jìn)步，一旦投入市場(chǎng)，相比較目前市場(chǎng)上的傳統(tǒng)乙肝免疫球蛋白產(chǎn)品而言，將產(chǎn)生代差級(jí)別的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，在安全性、抗病毒活性、生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化、產(chǎn)品成本等方面將獲得傳統(tǒng)產(chǎn)品無法比擬的優(yōu)勢(shì)。天然全人源HBV抗體將有可能全面取代乙肝免疫球蛋白。