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歷經50年,靶向“葡萄糖感應器”的新型降糖藥首次取得臨床II期成功,華人科學家功不可沒

摘要:隨著基礎科研的進展,新的降糖作用位點和機制也不斷涌現,而與朝氣蓬勃的它們比起來,已被發(fā)現了50年的葡萄糖激酶算得上是“爺爺級”了,這種酶在胰島、肝臟、腸道等多處都有分布,可以影響胰島素和胰高血糖素的分泌,調節(jié)餐后肝糖原的合成,作用相當重要。

最近關于某藥酒的事兒,在醫(yī)療圈里也算是沸沸揚揚了,而各種各樣的爭鳴聲中,有一種觀點應該是說出了很多人的心聲:“國外藥企大把砸錢研發(fā)新藥,而國內的某些企業(yè)大頭都放在營銷和推廣上,這就是差距啊,所以中國患者的用藥往往比國外落后了一個時代級……”

企業(yè)行為歸企業(yè),可不能用這么一句話抹殺中國醫(yī)生和科學家們的努力。作為現代醫(yī)學發(fā)展道路上的追趕者,中國暫時的落后實屬正常,不過假以時日,中國智慧終會在人類攻克一個個疾病難關的過程中閃光。

上周末的《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上就刊登了中國醫(yī)學科研的一條好消息:華領醫(yī)藥(HuaMedicine)旗下的糖尿病新藥Dorzagliatin(HMS-5552)單藥治療有效降低了患者糖化血紅蛋白水平,成為全球首個臨床II期試驗成功的調節(jié)人體“葡萄糖感應器”藥物[1]!

糖尿病新藥研發(fā),可以說是激烈程度絲毫不遜色于癌癥領域的戰(zhàn)場,畢竟面對在全球數億患者的巨大市場上分一杯羹的誘惑,哪個藥企能不動心呢?近年來雖然已經涌現出SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑這新型降糖藥的“三巨頭”,不過探索全新治療手段的努力顯然還不會止步。

隨著基礎科研的進展,新的降糖作用位點和機制也不斷涌現,而與朝氣蓬勃的它們比起來,已被發(fā)現了50年的葡萄糖激酶(Glucokinase)算得上是“爺爺級”了,這種酶在胰島、肝臟、腸道等多處都有分布,可以影響胰島素和胰高血糖素的分泌,調節(jié)餐后肝糖原的合成,作用相當重要[2-3]。

有觀點認為,以葡萄糖激酶在全身糖代謝中起到的調節(jié)作用,將它稱為人體的“葡萄糖感應器”毫不過分。而這個感應器的作用有多大呢?1992年,《自然》上的兩篇論文證實,如果編碼葡萄糖激酶的基因出現突變,導致它失去作用,就足以單獨誘發(fā)2型糖尿病[4-5]!

本世紀初,研究證實葡萄糖激酶可被體內小分子變構激活[6],這意味著人工合成的藥物可以借此提高體內葡萄糖激酶水平,為葡萄糖激酶激活劑(GKA)的開發(fā)提供了理論依據。眾多制藥巨頭隨即掀起了一波研發(fā)新藥的狂潮,但默沙東和阿斯利康的藥物因療效缺乏持續(xù)性,都未能通過臨床II期試驗,甚至有科學家表示,由于明顯的副作用,GKA類藥物可能治療2型糖尿病弊大于利[7-10]。

不過也有并未輕言放棄的科研人,比如創(chuàng)辦華領醫(yī)藥的陳力博士。華領醫(yī)藥在2011年與陳力的老東家羅氏達成協(xié)議,繼續(xù)開發(fā)被羅氏放棄的GKA藥物RO5305552,并于2013年完成了證實安全性和初步療效的臨床I期試驗[11]。

基于I期試驗的成功,由南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院朱大龍教授主持,在國內22家醫(yī)院開展的臨床II期試驗于2015年啟動,本次發(fā)表在《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》上的論文正是這項試驗的結果,在去年10月份的中華醫(yī)學會糖尿病學分會年會上,朱大龍教授已經進行了初步的結果報告[12]。

試驗共招募到258名符合入組標準(40-75歲,糖化血紅蛋白超過7.5%等)的2型糖尿病患者,分別服用12周不同劑量的Dorzagliatin(每日單次口服75mg、100mg、兩次50mg和兩次75mg)和安慰劑,試驗的主要終點定為糖化血紅蛋白的降低程度,這一指標目前已經廣泛用于評價糖尿病患者的血糖控制。

與安慰劑組患者相比,每日口服兩次Dorzagliatin,可以單獨作為治療用藥,降低患者的糖化血紅蛋白水平,其中最大劑量組患者(單次口服量75mg,每日共150mg)的平均下降幅度達到1.12%,這已經達到了目前大紅大紫的SGLT-2抑制劑藥物達格列凈大劑量治療時的水平[13]!

進一步的分組分析顯示,此前沒有使用過降糖藥的患者,接受Dorzagliatin治療的效果最好,糖化血紅蛋白下降最多可達1.21%,且病史較長的患者也可以明顯受益[15];隨著劑量的增加,糖化血紅蛋白降至7%以下的患者比例會不斷上升,最高可達35%,同時低血糖等不良事件的發(fā)生率并不會明顯增加。

《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》配發(fā)的社論表示,與此前同類藥物的臨床試驗相比,Dorzagliatin不僅體現了良好的長期療效,不良事件的發(fā)生率也顯著降低,不過由于研究對象僅限于中國患者,結論還有待大規(guī)模臨床III期試驗的證實,同時藥物價格也會成為決定Dorzagliatin未來應用的重要因素[14]。

目前Dorzagliatin的臨床試驗已經進入III期階段,奇點糕就在此預祝成功吧,畢竟沒有自己的技術累積,即使靠錢砸來了國外的先進成果,最終也會受制于人,這樣的事例多年來實在是數不勝數啊,中國科研人們,繼續(xù)努力吧~

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