作為細胞內(nèi)一類重要的細胞器，線粒體有“能量工廠”的美譽。線粒體的損傷、過度氧化等與很多神經(jīng)退行性疾病相關，如阿爾茨海默病、帕金森病等。通過干預線粒體損傷、提高線粒體功能，被認為是最有潛力延緩機體衰老與治療衰老相關疾病的方式之一。

在這一生物學與醫(yī)學的交叉研究領域，世界范圍內(nèi)一大批頂尖科學家都在努力奮斗，相關突破性成果分別獲得了1978年、1997年諾貝爾化學獎。近年來，該領域研究進展頻頻亮相《細胞》《自然》等雜志，如線粒體中發(fā)現(xiàn)遺傳疾病根源、線粒體保護機體抵抗帕金森癥、增強線粒體健康有望治療阿爾茨海默病等。

線粒體“肺部”研究開了好頭

清華大學生命科學學院楊茂君的微信頭像圖片是兩條“飛龍”：一條是年畫“中國龍”，另一條則是線粒體呼吸鏈復合物結構的三維圖。這張圖去年12月曾出現(xiàn)在《細胞》雜志網(wǎng)站的首頁，也是楊茂君團隊的研究成果。“這張圖闡明了線粒體呼吸鏈復合物的作用方式及反應機理，也為人類攻克線粒體呼吸鏈系統(tǒng)異常所致的疾病，如阿爾茨海默綜合征、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟失調(diào)以及肌萎縮性脊髓側索硬化癥等提供了一個良好的開端。”楊茂君說。

呼吸鏈是線粒體的“肺部”，決定著線粒體的生死存亡，解析呼吸鏈蛋白復合物的結構尤為重要。這正是楊茂君團隊的研究方向。2005年，饒子和院士課題組的孫飛等在世界上首次報道了由4種不同蛋白質(zhì)組成的復雜豬心線粒體復合物Ⅱ的精細三維結構，填補了線粒體結構生物學和細胞生物學領域中的空白。該研究成果也是《細胞》雜志自1980年以來首次完整地刊登中國科學家在本土完成的完整系統(tǒng)原創(chuàng)性研究成果。

隨著研究不斷深入，科學家也發(fā)現(xiàn)，呼吸鏈上的蛋白復合物并不是完全獨立存在的，而是以不同的方式組合，相互結合形成更高級的組織形式——“超級復合物”。2016年9月，楊茂君團隊在《自然》在線發(fā)表了豬心呼吸體的冷凍電鏡結構，為哺乳動物呼吸鏈復合物在線粒體上的精確組織形式和分子機理的闡釋提供了重要信息。這一結構也是迄今世界上所解析的最大也是最復雜的不對稱性膜蛋白超級復合物。接著，該團隊進一步確定了呼吸鏈超級復合物更精確的組織形式，揭示了蛋白和蛋白輔因子之間更精致的相互作用。在此基礎上，他們通過培養(yǎng)人源細胞，獲得了“目前世界上所解析的最大也是最復雜的膜蛋白超大蛋白質(zhì)機器結構”三維圖像，也就是這張“雙龍圖”。

楊茂君介紹，研究團隊正在對已經(jīng)上市的藥進行分析，并發(fā)現(xiàn)了幾十種藥物的副作用靶點在呼吸鏈上。“這些發(fā)現(xiàn)可以幫助改進藥物消減副作用。同時，我們還發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分小分子化合物有調(diào)控線粒體呼吸鏈的功能，這將有助于開發(fā)中藥資源。另外，蛋白質(zhì)結構的解析還可彌補基因檢測的不確定性，區(qū)分核心區(qū)域和邊緣地帶，與DNA序列突變一比對，就能預測突變是發(fā)生在細枝末節(jié)上還是關鍵位點了。”

與神經(jīng)、衰老的“機緣巧合”

“雖然線粒體損傷被認為參與到很多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中，但是它們之間直接的相關性發(fā)現(xiàn)卻是一個巧合。”中國科學技術大學神經(jīng)退行性疾病研究中心副研究員高峰講述了相關發(fā)現(xiàn)背后的故事。

在20世紀70年代，一位美國馬里蘭大學的學生，私自在實驗室合成一種毒品并給自己注射，結果其出現(xiàn)了帕金森病的癥狀。后來發(fā)現(xiàn)，在合成這種毒品的過程中，出現(xiàn)了一類叫MPTP的副產(chǎn)物，這種物質(zhì)可以特異地誘導中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡丟失。在此基礎上，人們發(fā)現(xiàn)，MPTP是線粒體電子傳遞鏈復合體一的抑制劑，其損傷線粒體并導致線粒體產(chǎn)生氧化損傷，進而把線粒體損傷和神經(jīng)退行性疾病直接聯(lián)系起來。

“后續(xù)發(fā)現(xiàn)還有很多，比如農(nóng)藥魚藤精、百草枯等，其實是線粒體電子傳遞鏈復合體一的抑制劑，這也推動了人們對農(nóng)藥殘留等環(huán)境毒素對線粒體損傷與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的相關性認識。”高峰說。

但幾十年過去，大量流行病學研究顯示，在服用抗氧化劑的人群中，并沒有出現(xiàn)顯著的延緩衰老、降低衰老相關的疾病發(fā)生的現(xiàn)象。同時臨床研究也發(fā)現(xiàn)，維生素E等抗氧化劑對治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森病等神經(jīng)退行性疾病無顯著的療效。

“這也引起我們的反思，衰老過程中線粒體損傷與功能下降導致氧自由基的增加，的確會導致細胞的損傷，但只通過消除氧自由基可能并不能避免線粒體損傷與功能下降導致衰老和與衰老相關疾病的發(fā)生。很多新研究也證實了這一點。”高峰提示：“我們可能還需要合理的使用抗氧化劑，避免過度使用帶來的副作用。而通過調(diào)節(jié)損傷線粒體的快速清除，促進線粒體的再生與穩(wěn)態(tài)的形成，可能是避免線粒體損傷與功能下降帶來損傷效應的有效途徑。”

國內(nèi)研究也在升溫

線粒體研究對醫(yī)學的貢獻，還有著豐富的想象空間。

線粒體不僅生產(chǎn)能量，它還是細胞內(nèi)重要的鈣離子庫，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的鈣離子水平，同時是細胞內(nèi)活性氧的主要“產(chǎn)地”。另外，線粒體還調(diào)節(jié)細胞凋亡的發(fā)生。高峰介紹，通過調(diào)控線粒體損傷降解、提升線粒體功能，被認為是最有潛力延緩機體衰老與治療衰老相關疾病的方式之一。“前國家科技部、國家自然科學基金委已經(jīng)組織很多專項針對衰老以及衰老相關疾病的研究，其中重要方向之一就是線粒體相關研究，這推動了很多研究的快速進展。”此外，線粒體還可以通過多種機制參與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，如失明、耳聾、腎臟疾病、卒中及艾滋病病毒藥物的毒性等均出現(xiàn)了線粒體功能障礙的現(xiàn)象。

目前，以線粒體為靶標的藥物分子設計及其機制研究已成為熱門研究領域之一。但高峰也指出，從總體來看，國內(nèi)開展線粒體相關的研究與國際還存在些差距，隨著國家投入增多與科研人員的努力，這些差距會越來越小。