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胃食管癌藥物領(lǐng)域的“后起之秀”:百濟(jì)神州、默克……

摘要:目前,細(xì)胞毒類藥物占據(jù)著胃食管癌治療的主導(dǎo)地位。鉑類和氟嘧啶類化療藥物是治療胃食管癌的主要手段,它們常與一些單抗聯(lián)合用藥,作為特定類型食管癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。

胃食管癌(Gastroesophagealcancer)在解剖學(xué)上被細(xì)分為胃部腫瘤、食管腫瘤和胃食管交界處(GEJ)的腫瘤。從組織學(xué)上來看,胃和胃食管交界處的癌癥主要是腺癌,而食管癌則可能是腺癌或鱗狀細(xì)胞癌(SCCs)。

盡管在二次世界大戰(zhàn)之后,全球胃癌的發(fā)病率逐漸下降,但在亞太地區(qū)胃癌發(fā)病率仍然較高。在日本,胃癌是男性最常見的惡性腫瘤。由于龐大的人口基數(shù),中國每年都有較其他國家更多的新發(fā)胃癌病例。胃癌的危險因素包括幽門螺桿菌感染、吸煙、高鹽飲食和其他飲食因素。由于世界上大多數(shù)國家沒有開展早期胃癌篩查,因此胃癌常常到晚期才得以確診。
 
目前,細(xì)胞毒類藥物占據(jù)著胃食管癌治療的主導(dǎo)地位。鉑類和氟嘧啶類化療藥物是治療胃食管癌的主要手段,它們常與一些單抗聯(lián)合用藥,作為特定類型食管癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。隨著PD1/PDL1的發(fā)展以及其它新型靶向藥物的出現(xiàn),未來十年胃食管癌藥物市場將會有重大改變。
 
本文著重介紹一些未來胃食管癌藥物領(lǐng)域的“后起之秀”,以及它們驅(qū)動市場轉(zhuǎn)變的力量。
 
當(dāng)前治療
 
當(dāng)前,無論腫瘤部位、疾病分期和組織學(xué)類別等具體細(xì)節(jié)如何,鉑類和氟嘧啶類放化療藥物是治療胃食管癌的主要手段。人類的表皮生長因子受體2(HER2)抑制劑曲妥單抗(trastuzumab)與化療藥物聯(lián)合治療,已經(jīng)是HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn),這覆蓋了20%-25%的腺癌患者。
 
由禮來公司開發(fā)的ramucirumab(Cyramza;雷莫蘆單抗),一種血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)的抗體,已經(jīng)被批準(zhǔn)作為二線治療藥物,用于治療不管有沒有經(jīng)紫杉醇治療的晚期胃癌和GEJ腺癌。在一項(xiàng)名為“RAINFALL”的III期臨床試驗(yàn)中,ramucirumab作為HER2陰性腫瘤的一線治療藥物,結(jié)果顯示,受試者無進(jìn)展生存期有所提高,但總生存期(OS)并沒有改變。目前,禮來已暫停這一適應(yīng)癥的開發(fā)。
 
2017年9月,由默克開發(fā)的pembrolizumab(派姆單抗)獲得FDA加速審批資格,這主要是基于一項(xiàng)名為“KEYNOTE-059”的II期臨床試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,pembrolizumab作為三線治療藥物,在治療PDL1陽性、復(fù)發(fā)性、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌患者的過程中,客觀響應(yīng)率高,且耐受性良好。然而,在2017年11月的一項(xiàng)名為“KEYNOTE-061”的驗(yàn)證性III期臨床試驗(yàn)中,pembrolizumab并未達(dá)到提高總生存期這一首要臨床終點(diǎn)。
 
同樣是在2017年9月,由百時美施寶貴和小野制藥聯(lián)合開發(fā)的nivolumab(武納單抗)獲日本藥監(jiān)局批準(zhǔn),用于那些經(jīng)過化療的不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌。nivolumab獲批此適應(yīng)癥得益于一項(xiàng)III期臨床。目前nivolumab正開展多個III期臨床試驗(yàn),用于胃食管癌的治療。其中包括,不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性食管癌,這也是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效最差的一類胃食管癌。
 
“重磅”新興治療
 
處于臨床III期的胃食管癌治療藥物,如表1所示。我們可以看到,除了兩個細(xì)胞毒類藥物以外,大多數(shù)III期臨床藥物都具有很新穎的藥效靶點(diǎn)。
 
就細(xì)胞毒類藥物來說,由TaihoOncology和Servier聯(lián)合開發(fā)的trifluridine+tipiracil口服復(fù)方片(Lonsurf)正開展國際III期臨床試驗(yàn),以評價該藥作為三線治療藥物治療轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌的效果。與此同時,TaihoOncology正開發(fā)另一種口服復(fù)方,即S-1+folinicacid(TAS-118;亞葉酸),其中S-1包括:tegafur(喃氟啶)、gimeracil(吉莫斯特)和oteracilpotassium)氧嗪酸鉀)。目前,一項(xiàng)名為“SOLAR”的III期臨床試驗(yàn)正在亞洲開展,用于評估S-1+folinicacid與oxaliplatin(奧沙利鉑)聯(lián)合,作為一線治療藥物治療HER2陰性的晚期胃癌的療效。
 
由默克和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的Avelumab(Bavencio),一種PDL1單抗,已經(jīng)處于臨床III期階段,評價其作為一線治療藥物,治療HER2陰性、不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌的療效。由百濟(jì)神州和新基聯(lián)合開發(fā)的PD1單抗Tislelizumab,也正進(jìn)行III期臨床,評估其作為二線治療藥物,治療不可切除或轉(zhuǎn)移性食管癌的療效。
 
除了PD1/PDL1單抗以外,還有靶向表皮生長因子受體(EGFR)的nimotuzumab(尼妥珠單抗)和靶向基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的andecaliximab。在亞洲區(qū)開展的一項(xiàng)名為“ENRICH”III期試驗(yàn)中,評估尼妥珠單抗與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用作為二線治療藥物,治療EGFR過表達(dá)、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌或GEJ腺癌的療效。一項(xiàng)名為“GAMMA-1”的III期臨床試驗(yàn)正在全球開展,用于評估andecaliximab和化療藥物聯(lián)用作為一線治療藥物,治療HER2陰性、不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌或GEJ腺癌的療效。此外,由AstellasPharma開發(fā)的IMAB362,一種靶向claudin18.2的單抗藥物,正開展用于治療胃癌和GEJ腺癌的III期臨床試驗(yàn),據(jù)統(tǒng)計(jì),大約80%的胃癌患者會表達(dá)claudin18.2。
 
盡管VEGFR2抑制劑ramucirumab(雷莫蘆單抗)在III期臨床中表現(xiàn)不佳,血管生成抑制劑(Angiogenesisinhibitors),尤其是單抗類藥物,在胃食管癌治療中取得了諸多的成果。此外,兩種小分子血管生成抑制劑正開展III期臨床,一個是rivoceranib(阿帕替尼),一種選擇性VEGFR2抑制劑;另一個是regorafenib(Stivarga;瑞戈非尼),靶向多種受體酪氨酸激酶。這兩種藥物都是針對預(yù)先治療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌。
 
由百濟(jì)神州和默克(BeiGene/MerckSerono)聯(lián)合開發(fā)的pamiparib,一種聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑(PARP),目前正開展III期臨床,用于評估對鉑類一線化療藥物敏感的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌和GEJ腺癌的療效。由SumitomoDainipponPharma/BostonBiomedical開發(fā)的Napabucasin,一種癌癥干細(xì)胞抑制劑(Cancerstemcellinhibitor),正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn),以評估其作為二線治療藥物治療胃癌或GEJ腺癌的療效。值得注意的是,2017年6月,Napabucasin在一項(xiàng)名為“BRIGHTER”的III期臨床中,并未達(dá)到總生存期這一首要臨床終點(diǎn)。由日本OncoTherapyScience/Shionogi開發(fā)的S588410,一種人類白細(xì)胞抗原多肽疫苗,正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn),以評估其作為輔助治療藥在食管癌手術(shù)切除中的療效。
 
市場展望
 
2017年,G7國家(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)估計(jì)有25萬名患者被診斷患為胃食管癌,其中日本占55%以上。
 
未來幾年,胃食管癌藥物市場將會發(fā)生巨大的變化,一方面是因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑療效明顯,市場占有率不斷攀升;另一方面,許多靶向治療藥物正處于臨床后期階段,這些準(zhǔn)上市的藥物將對市場帶來很大的沖擊。據(jù)預(yù)測,2016-2016,胃食管癌藥物市場年度增長率將高達(dá)21%。市場增長一方面面由傳統(tǒng)小分子藥物溢價驅(qū)動,另一方面得益于生物大分子藥物陸續(xù)上市,比如pembrolizumab(派姆單抗)和nivolumab(武納單抗)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效明顯,市場占有率不斷攀升,PD1單抗預(yù)計(jì)會占據(jù)胃食管癌藥物市場最大份額,2026年將達(dá)到85億美元。如圖1所示。
 
中國是胃癌高發(fā)國家,發(fā)病和死亡例數(shù)均約占世界的50%,疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重,是癌癥防治的重點(diǎn)。中國亟需價格合理且具有明顯臨床價值的胃癌藥物。令人欣慰的是,在這批胃食管癌藥物最新的進(jìn)展中,我們看到了中國藥企的身影,百濟(jì)神州與新基、默克合作的兩款治療藥物均已進(jìn)入了III期臨床,合乎市場需求的創(chuàng)新總會讓人滿懷期待。
 
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