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口服緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)

摘要:緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物,使藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛M(jìn)入體內(nèi),從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小,可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍引起的不良反應(yīng),又能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。

1993年,USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì)指出,體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)建立的目的是以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

緩控釋制劑的定義
 
緩釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中,按要求緩慢地非恒速釋放一物,與相應(yīng)的普通制劑比較,給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少,且能顯著增加患者依從性的制劑;控釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中,按要求緩慢地恒速釋放一物,與相應(yīng)的普通制劑比較,給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少,血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn),且能顯著增力患者依從性的制劑。
 
緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物,使藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛M(jìn)入體內(nèi),從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小,可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍引起的不良反應(yīng),又能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。
 
體外評(píng)價(jià)
 
常用的體外評(píng)價(jià)方法也就是體外溶出釋放度的測(cè)定,即通過(guò)模擬人體消化道,對(duì)制劑中藥物釋放的程度和速度進(jìn)行測(cè)定;體外溶出釋放度的測(cè)定既是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo),也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。在研發(fā)階段,應(yīng)考察藥物在不同條件下(不同介質(zhì)、不同方法、不同轉(zhuǎn)速)下的釋放度,以充分了解藥物的釋藥特性,同時(shí)為后期確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的釋放度測(cè)定方法提供依據(jù)。
 
測(cè)定溶出度的儀器首選I法(籃法)或II法(槳法),采用藥典規(guī)定的轉(zhuǎn)速(如籃法100rpm、槳法50-75rpm)。某些情況洗,可使用III法(往復(fù)筒法)或IV法(流通池法)。
 
體內(nèi)評(píng)價(jià)
 
藥物在體內(nèi)的評(píng)價(jià)常用生物利用度與生物等效性作為指標(biāo),其中,生物利用度是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度,描述了口服藥物由胃腸道吸收并經(jīng)過(guò)肝臟最終到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量與口服劑量的比值;生物等效性(即BE試驗(yàn))是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物,在相同試驗(yàn)條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

體內(nèi)外相關(guān)性IVIVC
 
體內(nèi)外相關(guān)性(invitro-invivcocorrelation,IVIVC)是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內(nèi)相應(yīng)的應(yīng)答關(guān)聯(lián)起來(lái),用數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)(藥物溶出的速率或程度)與體內(nèi)特性(血藥濃度或藥物吸收量)的關(guān)系。
 
IVIVC模型的創(chuàng)建主要是通過(guò)體外溶出度檢查方法來(lái)替代人體生物等效性研究,這一目的主要體現(xiàn)在兩方面:一、在初期批準(zhǔn)階段或批準(zhǔn)前后發(fā)生某些變更(如制劑、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)產(chǎn)地變更)時(shí),可用IVIVC模型的相關(guān)指標(biāo)替代體內(nèi)BE試驗(yàn);二、依據(jù)IVIVC模型制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
 
IVIVC模型分類及介紹
 
FDA在1997年發(fā)布的“ExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations”指南中,將IVIVC模型分成四個(gè)級(jí)別:
 
A級(jí):表示體外整個(gè)釋放度/釋放時(shí)間過(guò)程與整個(gè)體內(nèi)反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數(shù)量之間的點(diǎn)點(diǎn)對(duì)應(yīng)關(guān)系。通常此類相關(guān)性呈線性特征,在線性相關(guān)的條件下,體外溶出度與體內(nèi)輸入速率曲線直接重合或通過(guò)使用換算因子而重合;非線性相關(guān)的情況也可以采用,但并不常見。
 
B級(jí):根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理而創(chuàng)建的IVIVC模型,即對(duì)體外溶出時(shí)間平均值(MDTvitro)與滯留時(shí)間平均值(MRT)或體內(nèi)溶出時(shí)間平均值(MDTvivo)進(jìn)行比較。與A級(jí)相比,B級(jí)不屬于點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān)性,因此,僅依靠B級(jí)相關(guān)性并不能預(yù)測(cè)出實(shí)際的體內(nèi)血藥濃度曲線,因?yàn)椴煌难帩舛惹€可能有相同的滯留時(shí)間平均值;B級(jí)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不大。
 
C級(jí):此模型構(gòu)建了溶出度參數(shù)(如t50%、4小時(shí)內(nèi)的溶出百分比)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如AUC、Cmax、Tmax)之間的單點(diǎn)相關(guān)性,這種相關(guān)性是一種部分相關(guān)性,所得的相關(guān)參數(shù)不能反映血藥濃度一時(shí)間曲線形狀,也不能反映整個(gè)釋放過(guò)程與整個(gè)吸收過(guò)程特征;此模型多用于選擇制劑和制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
 
多重C級(jí):此模型構(gòu)建了一個(gè)或數(shù)個(gè)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與體外溶出試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量的多點(diǎn)相關(guān)性。多重C級(jí)別IVIVC至少包括3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放特征參數(shù),選擇的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C級(jí)相關(guān)性的獲得很可能創(chuàng)建出A級(jí)相關(guān)性。
 
A級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多,是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法;多重C級(jí)模型與A級(jí)模型作用相當(dāng),然而若可建立多重C級(jí)相關(guān),A級(jí)相關(guān)也有可能建立,此時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇A級(jí)相關(guān);C級(jí)相關(guān)一般用于制劑處方篩選早期階段;B級(jí)相關(guān)一般不適用于藥政注冊(cè)。
 
A級(jí)相關(guān)性模型的建立
 
A級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多,是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法,因此IVIVC模型中A級(jí)是最常見的。以A級(jí)相關(guān)為例,一般的創(chuàng)建步驟為:
 
選用幾種不同釋放速率(如慢速、中速、快速釋放)的處方,對(duì)于不受釋放介質(zhì)影響的藥物,也可選用具有單一釋放速率的處方;
 
獲得上述處方的體外評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)和體內(nèi)血漿濃度數(shù)據(jù);
 
選擇合適的反卷積方法(如Wagner-Nelson法、數(shù)值型反卷積分法)評(píng)估每種處方和每名受試者的體內(nèi)吸收/釋放時(shí)間過(guò)程。
 
建立體外釋放度與體內(nèi)吸收/釋放時(shí)間過(guò)程的相關(guān)性。
 
具有不同釋放速率的2種或2種以上處方應(yīng)具有一致的IVIVC相關(guān)性特征,即不同的體外釋放度特征應(yīng)具有相應(yīng)不同的體內(nèi)吸收度特征。創(chuàng)建IVIVC模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方,但一般建議使用三種或三種以上。對(duì)于體外釋放度不受釋放條件(如釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速和pH值)影響的制劑,可考慮作為本方法的例外情況處理(即僅使用一種釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關(guān)性與由其他釋放速率處方得到的相關(guān)性不一致,那么在由其他釋放速率組成的速率區(qū)間段中仍可使用相應(yīng)的相關(guān)性。
 
模型驗(yàn)證
 
IVIVC模型建立后若不進(jìn)行驗(yàn)證,則該模型只能用于指導(dǎo)處方篩選和產(chǎn)品的質(zhì)量控制,不能用于預(yù)測(cè)產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。評(píng)價(jià)模型的最終目的是評(píng)估根據(jù)體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)生物利用度的誤差大?。欢u(píng)預(yù)測(cè)模型好壞的最好方法就是看其通過(guò)體外數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)行為的能力如何。
 
預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)方法有內(nèi)部預(yù)測(cè)能力和外部預(yù)測(cè)能力:內(nèi)部預(yù)測(cè)能力是根據(jù)每個(gè)制劑溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)各制劑的相應(yīng)血漿濃度特征(如Cmax、AUC),然后對(duì)每個(gè)制劑的生物利用度預(yù)測(cè)值與實(shí)際檢測(cè)值進(jìn)行比較,從而檢測(cè)預(yù)測(cè)誤差,Cmax和AUC的預(yù)測(cè)誤差百分比(%PE)絕對(duì)平均值不得超過(guò)10%,且各制劑單值的%PE不得超過(guò)15%;外部預(yù)測(cè)能力即預(yù)測(cè)某種制劑的體內(nèi)特征,該制劑的生物利用度是已知的,然后對(duì)比預(yù)測(cè)值與已知值的誤差,Cmax和AUC的%PE不超過(guò)10%時(shí)即可確定其具有外部預(yù)測(cè)能力。需注意的是,如果內(nèi)部預(yù)測(cè)能力符合要求,則可不進(jìn)行外部預(yù)測(cè)能力;外部預(yù)測(cè)能力在內(nèi)部預(yù)測(cè)能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進(jìn)行。
 
模型藥物選擇
 
一般認(rèn)為,藥物符合以下條件的建立IVIVC可行性較高:
 
藥物的釋放過(guò)程是整個(gè)吸收過(guò)程的限速步驟;
 
藥物在胃腸道內(nèi)或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝;
 
在不同生理狀態(tài)下,胃腸道對(duì)藥物的吸收沒(méi)有顯著變化。
 
在建立IVIVC時(shí)還需考慮還應(yīng)該注意藥物的個(gè)體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時(shí),鑒于體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性和藥物的獨(dú)特性,并非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC,只是難度相對(duì)較大。目前關(guān)于IVIVC的報(bào)道中,屬于BCSII類占比60%以上,因?yàn)锽CSII藥物的體內(nèi)釋放是其吸收的限制步驟;而目前體外溶出技術(shù)主要是基于API的溶解特性,而未將滲透性考慮在內(nèi)。
 
模型作用
 
早在1993年,USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì)就指出IVIVC建立的兩個(gè)目的:以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
 
BE豁免
 
BE豁免有多種方式,有基于BCS分類豁免、有基于處方組成等要求可申請(qǐng)豁免,通過(guò)建立IVIVC也可申請(qǐng)BE豁免,且其豁免范圍遠(yuǎn)大于前兩種,如生產(chǎn)場(chǎng)地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規(guī)格,具體內(nèi)容及實(shí)施操作可參見FDA相關(guān)指南。一般建立了IVIVC的藥物,無(wú)需再進(jìn)行多條溶出釋放曲線(如Water、pH6.8緩沖液、0.1NHCl)相似性的比較即可獲得豁免。
 
溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立
 
許多藥典規(guī)定的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)似乎并沒(méi)有什么體內(nèi)或臨床的意義,似乎僅為了使自己的產(chǎn)品質(zhì)量符合要求而制定的。IVIVC建立后,體外溶出釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅可以用于批間質(zhì)量的控制,還使之具有體內(nèi)相關(guān)性的意義。
 
對(duì)于A級(jí)IVIVC模型而言,溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合以下幾點(diǎn):
 
根據(jù)數(shù)據(jù)的平均值確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);
 
在溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至少應(yīng)設(shè)定三個(gè)時(shí)間點(diǎn),以體現(xiàn)溶出過(guò)程中的早期、中期和末期的溶出特點(diǎn)。FDA建立最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)選擇溶出量達(dá)到80%以上的時(shí)間;也可參考PMDA中的t30%、t50%、t80%;
 
采用卷積分或其他適當(dāng)?shù)慕S?jì)算方法繪制血藥濃度-時(shí)間曲線,并確定在試驗(yàn)中,比較采用釋放度標(biāo)準(zhǔn)所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預(yù)測(cè)得到的Cmax和AUC,兩者的最大差異是否不超過(guò)20%。
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