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首個腫瘤代謝藥恩西地平專利及合成路線解析

摘要:在急性髓細(xì)胞白血病的患者中,帶有IDH2(Isocitratedehydrogenase,IDH,異檸檬酸脫氫酶)突變的患者約占20%,僅有約10%的患者適合骨髓移植手術(shù),5年生存率低。恩西地平對于檢測出帶有IDH2突變的患者具有治療效果。

急性髓細(xì)胞白血病(Acutemyeloidleukemia,AML),是髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病。以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征,臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤、代謝異常等,多數(shù)病例病情急重,預(yù)后兇險,如不及時治療??晌<吧?。本病占小兒白血病的30%。在分子生物學(xué)改變及化療反應(yīng)方面兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發(fā)生髓外白血病。該病是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤,發(fā)病率隨著年齡的增長而明顯升高。

在急性髓細(xì)胞白血病的患者中,帶有IDH2(Isocitratedehydrogenase,IDH,異檸檬酸脫氫酶)突變的患者約占20%,僅有約10%的患者適合骨髓移植手術(shù),5年生存率低。恩西地平對于檢測出帶有IDH2突變的患者具有治療效果。下面將介紹恩西地平相關(guān)情況。

藥物基本信息:

通用名:恩西地平

英文名:enasidenib;AG-221;2-Methyl-1-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)propan-2-ol

分子式:C19H17F6N7O

分子量:473.4

CAS:1446502-11-9

分子式:

批準(zhǔn)時間:2017年8月1日

原研公司:Celgene(與Agios公司合作開發(fā))

適應(yīng)癥:用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。

作用機(jī)制:目前腫瘤的治療方法主要有化療、免疫療法等,恩西地平不屬于此類,是首個腫瘤代謝藥物,屬于IDH2抑制劑,下圖顯示其作用機(jī)制是通過阻斷促進(jìn)細(xì)胞生長的幾種酶,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。

市場情況

雖然該藥對于Celgene公司來說,所占市場份額較小,但是市場預(yù)測2018年銷售額將達(dá)到1億美元,在2021年將達(dá)到4.56億美元的銷售額峰值。該藥物的治療時間為4個月,每個月的醫(yī)藥成本為24872美元,治療成本約10萬美元/人。

上表列舉了恩西地平相關(guān)的專利情況,其中原研Agios公司的三篇關(guān)鍵專利均處于有效狀態(tài),2034年左右到期,且均有相應(yīng)的中國同族專利。除此之外上表還列舉了在全球范圍內(nèi),與恩西地平相關(guān)的專利4篇,其中有3篇具有中國同族專利,說明了專利申請人對中國市場的看好。另外,從上表可以看出,除兩篇原研專利申請日期為2013年左右,其它專利申請日期大多集中在2016、2017年間,結(jié)合其2017年7月份FDA獲批,可知該藥具有進(jìn)一步深入研究的可能。右圖顯示的是該藥相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域分布,主要集中在化合物和癌癥治療等方面,其他技術(shù)領(lǐng)域尚處于空白。由此可知,該藥還有很大的研究、開發(fā)空間,積極搶占該藥開發(fā)市場,將會取得先發(fā)制人的效果。

合成工藝概述

(1)作為Celgene司的合作伙伴,安吉奧斯公司2012年申請的美國專利US9732062于2013年1月5日進(jìn)入中國,目前處于實質(zhì)審查階段,其公布的路線如下:

在濃鹽酸作用下,6-三氟甲基吡啶-2-甲酸與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng),得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯,然后再與縮二脲發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮,經(jīng)三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物,該氯化物再分別與1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反應(yīng)得到終產(chǎn)物——恩西地平。

(2)US20160089374也是安吉奧斯的專利,其披露了以2-三氟甲基吡啶為原料,制備恩西地平甲磺酸鹽的過程,具體如下:

其以2-三氟甲基吡啶為原料,在二甲基氨基乙醇和正丁基鋰作用下,得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸,后續(xù)路線與上一篇專利相同。

小結(jié)

恩西地平作為首個腫瘤代謝藥物,對于AML的治療具有積極的意義,同時對于腫瘤治療領(lǐng)域的思路也有較大的啟發(fā)意義。目前國內(nèi)關(guān)于該藥的研究開發(fā)尚處于初階段始,沒有藥企進(jìn)行該方面研究。盡早地進(jìn)行該藥的研究開發(fā)工作,對于造福中國患者以及搶占市場先機(jī)具有積極的意義。

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