IgG的活性可以通過IgGFC結(jié)構(gòu)域中某些糖殘基的存在或缺失來調(diào)節(jié)，這在過去幾年的研究中得到了有力證明。在各種自身免疫性和慢性炎癥疾病中，唾液酸和半乳糖殘基的缺失，與活動(dòng)性疾病和組織炎癥有關(guān)。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的抗炎作用，可以觸發(fā)炎癥的消退。這一過程部分是取決于唾液酸化的IgG糖基化變體。

 

可溶性唾液酸和半乳糖基轉(zhuǎn)移酶合用，減輕兩種自身免疫性疾病的小鼠模型中的自身免疫性疾病情況。

 

通常認(rèn)為，糖基化僅在分泌性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中發(fā)生。最近研究表明，IgG唾液酸化也可以在細(xì)胞外發(fā)生，由通過肝細(xì)胞釋放的糖基化酶介導(dǎo)。因此，研究者開始通過生成他們自己的可溶性糖基化酶，在體內(nèi)制造高度唾液化的IgG。

 

將可溶性唾液酸和半乳糖轉(zhuǎn)移酶合用，融合到人IgGFc結(jié)構(gòu)域上，該結(jié)構(gòu)域可以將唾液酸和半乳糖分別與甘氨酸結(jié)合。實(shí)驗(yàn)表明這在自身免疫性疾病的兩種小鼠模型(致關(guān)節(jié)炎血清誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和導(dǎo)致腎毒性腎炎的古德普蘭病模型)中能降低疾病活性。疾病活性的下降反映了IVIG治療所觀察到的情況，并且作為預(yù)防性使用時(shí)，這些酶比IVIG治療在抑制進(jìn)行性炎癥方面更為有效。

 

這些酶的抗炎作用依賴于CD209抗原(DC-SIGN)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6)信號(hào)傳遞，和低親和力免疫球蛋白-γFC區(qū)域受體IIb(FCγRIIB)。這與各種敲除的小鼠株實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。從這些工程酶中去除Fc糖聚糖對(duì)其抗炎活性沒有影響，說明其抗炎作用是由基因工程酶上的糖基轉(zhuǎn)移酶活性決定，而不是Fc糖聚糖引起的。

 

“有趣的是，唾液酸化僅限于炎癥部位IgG，并不是系統(tǒng)性或非靶向性的。”文章作者RobertAnthony寫到“這是一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)，主要?dú)w結(jié)于兩個(gè)因素。首先，IgG糖蛋白非常特別，尤其缺乏唾液酸，因此非常容易被唾液酸化(大多數(shù)糖蛋白是高度唾液酸化的)。其次，招募到炎癥部位的血小板，釋放了唾液酸化所需的糖核苷酸供體。”

 

研究者還發(fā)現(xiàn)，用氯吡格雷(血小板活化抑制劑)治療，會(huì)抵抗這些酶在兩種小鼠模型中的抗炎效應(yīng)。此外他們還證實(shí)體外人血小板在激活時(shí)也釋放唾液酸和半乳糖核苷酸。

 

對(duì)于這種酶更深層次的探索，將是一個(gè)非常有趣的過程，但它是否對(duì)其他自身免疫性疾病也產(chǎn)生改善作用，最為重要的是，在人體免疫系統(tǒng)中是否同樣有效呢。我們期待更多研究成果的出現(xiàn)，希望糖工程也能為自身免疫疾病治療增添良藥。

 

自身免疫性疾病

 

自身免疫性疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要有以下幾個(gè)方面：免疫耐受的丟失、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)異常、遺傳因素、病毒因素。大家熟知的自身免疫性疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、皮肌炎、甲狀腺自身免疫病、潰瘍性結(jié)腸炎、混合性結(jié)締組織病等?？梢宰⑸涮禺愋钥贵w、使用免疫抑制劑或者使用細(xì)胞因子來治療調(diào)節(jié)，也可以通過飲食預(yù)防等控制病情。目前相關(guān)藥物TNF拮抗劑阿達(dá)木單抗、非TNF拮抗劑阿巴西普、利妥昔單抗、托法替尼等。