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五大肝癌相關(guān)基因

摘要:基因定位于16q22,長度20kb,由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種黃素蛋白酶,具有解毒、抗氧化、抑制細胞癌變的作用。

人類基因組計劃倡導(dǎo)者、諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎獲得者杜伯克說:“人類的DNA序列是人類生命的真諦,這個世界上發(fā)生的一切事情都與此息息相關(guān)。”腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果,很多環(huán)境因素都是作用于人體基因而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,正所謂“外因通過內(nèi)因起作用”。

2017年全球大數(shù)據(jù)顯示,肝癌的發(fā)生率在所有腫瘤中占第6位,病死率占第4位,肝癌嚴重吞噬著人類的健康。基因檢測對肝癌具有重要的預(yù)測作用,但需要我們正確地去認識和解讀。與肝癌相關(guān)的基因眾多,這里僅對5種主要基因作一簡要綜述。

1p53(廣譜抑癌基因)
 
基因定位于17q13.1,長度16-20kb,包括11個外顯子,10個內(nèi)含子,編碼分子量為53kDa的蛋白質(zhì),故稱p53。所編碼的蛋白質(zhì),實質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子,控制著細胞的有絲分裂,其作用是使受損的細胞停留在G1和G2期進行修復(fù),如果得不到修復(fù),則誘導(dǎo)細胞凋亡(apoptosis),以免生亂。p53掌控著人體細胞的“優(yōu)生優(yōu)育”,p53突變則失去這一抑癌功能。在所有惡性腫瘤中,50%存在該基因突變。
 
人類腫瘤中P53突變主要在高度保守區(qū)內(nèi),以175、248、249、273、282位點突變最高,不同種類腫瘤不同。SNP位點rs1042522,野生型GG(20%),突變型CC(22%),雜合突變型CG(58%)。

2CYP1A1基因(細胞色素P4501A1基因)
 
CYP是具有復(fù)合功能的單甲氧酶超家族,是生物轉(zhuǎn)換第一時相最主要的代謝酶。目前已測序完成的CYP基因有55個以上,CYP1A1基因是其中之一。
 
CYP1A1基因定位于15q22,長度6.3kb,含7個外顯子,6個內(nèi)含子,其編碼的蛋白酶參與致癌物亞硝胺和苯比芘的代謝活化。
 
MspI多態(tài)性,CYP1A1基因的3’端非編碼區(qū)的多聚A位點下游第264位堿基T被置換為C,純合野生型(m1/m1)、純合突變型(m2/m2)、雜合突變型(m1/m2)。Exon7多態(tài)性,CYP1A1第7外顯子第4889堿基A被置換為G,純合野生型(IIe/IIe)、純合突變型(Val/Val)、雜合突變型(IIe/Val)。
 
基因突變后,對亞硝胺和苯比芘的解毒能力下降,肝癌的發(fā)生率增加。
 
3NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化還原酶基因]
 
基因定位于16q22,長度20kb,由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成。其編碼的蛋白質(zhì)是一種黃素蛋白酶,具有解毒、抗氧化、抑制細胞癌變的作用。
 
醌是一種有毒化合物,能誘發(fā)哺乳動物細胞癌變、突變和壞死。NQO1以NAD(P)H為受體,將NADH(P)H的電子傳遞給醌類化合物,生成低毒的氫醌類化合物,對機體產(chǎn)生保護作用,降低致癌風(fēng)險。
 
NQO1同時還可以穩(wěn)定p53蛋白,從而能夠修復(fù)受損的細胞,阻止細胞的惡變;并可以增加TNF凋亡效應(yīng)產(chǎn)物的生成,促進惡變細胞凋亡。
 
NQO1基因第6外顯子(C609T)為非同義編碼多態(tài)性位點。C609T突變會使原位點編碼的脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸,導(dǎo)致酶活性下降,失去對抗醌及其衍生物毒性的保護作用,增加肝癌的風(fēng)險。NQO1的多態(tài)性表現(xiàn)為(C609T),CC型(野生純和型),TT型(突變純合型)、CT型(突變雜合型)。NQO1基因突變是肝癌的危險因素。
 
4EPHX1基因(環(huán)氧化物水解酶基因)
 
基因定位于1q42.1,長度35.48kb,包含9個外顯子和8個內(nèi)含子,編碼微粒體環(huán)氧化物水解酶。
 
環(huán)氧化物水解酶參與苯、苯乙烯等化合物的轉(zhuǎn)換,催化芳香烴及脂肪烴類化合物形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物,使之生成相應(yīng)的二氫二醇而降低毒性。
 
基因編碼區(qū)的多態(tài)性通過影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性而改變酶的活性。基因突變點為,外顯子3第337位的T→C突變使氨基酸序列113位的酪氨酸被組氨酸取代,導(dǎo)致酶活性下降。
 
該酶活性的減弱,導(dǎo)致對乙醇、苯并芘、二甲基亞硝胺、甲醛、以及某些放射性物質(zhì)的解毒能力下降,發(fā)生肝癌的風(fēng)險增高。外顯子4第415位的A→G突變使氨基酸序列139位的組氨酸被精氨酸取代,可使DNA單鏈斷裂和堿基變位,也增加發(fā)生肝癌的風(fēng)險。
 
5ALDH2基因(乙醛脫氫酶2基因)
 
基因定位于12q24.2,長度4.34kb,包含15個外顯子,14個內(nèi)含子,編碼517個氨基酸殘基組成的乙醛脫氫酶。乙醛在乙醛脫氫酶的作用下,通過脫氫轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒性的乙酸。ALDH2基因同時參與ERK1/2、P38、MAPK等通路以及一些與凋亡相關(guān)的信號因子的調(diào)節(jié),從而抑制肝癌細胞的轉(zhuǎn)移,降低肝癌細胞的代謝。
 
基因的多態(tài)性表現(xiàn)為G1510A突變,導(dǎo)致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被賴氨酸所替換,GG純合野生型,AA純合突變型,GA雜合突變型。AA突變是亞洲人種最常見的基因突變。ALDH2基因突變,導(dǎo)致酶活性降低,乙醛在體內(nèi)聚集。擁有雜合突變基因的個體,ALDH2的活性為野生型的50%,而擁有純合突變基因個體,該酶活性不及野生型的1%-4%。
 
基因突變型和乙肝表面抗原陽性飲酒者發(fā)生肝癌的風(fēng)險,是野生型和表面抗原陰性飲酒者的50倍。
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