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基因治療再顯神威,將血友病B患者的年出血發(fā)生率降低96%

2018-04-12 來源:奇點網(wǎng)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:按缺乏的凝血因子種類不同,血友病被分為血友病A(缺乏凝血因子FⅧ)和血友病B(缺乏凝血因子FⅨ),其中血友病A占到大多數(shù),血友病B約占12%。

當奇點糕還是一個無憂無慮的小文藝青年的時候,很喜歡這么一句話:但愿你擁抱的人正淚流不止。幾年后再聽到這句話時,瞬間眼前就是各種熟練的場景飄過,連背景音樂都在耳邊響起了……流的是淚還好,如果換成流血不止,那就要出大麻煩了。

但是對于血友病患者來說,出血這種事頗有一種我命由天不由我的感覺。由于先天缺乏必要的凝血因子,患者稍有創(chuàng)傷就可能流血不止,只能小心翼翼,像玻璃人一樣“走在蛋殼上生活”。前英國女王維多利亞就是血友病基因的攜帶者,她攜帶致病基因的子女將疾病波及到了歐洲多國的王室[1]……因此,血友病可以算得上是最知名的遺傳病之一,科研界對治療方法已進行了漫長的探索,卻一直無法徹底攻克疾病。
 
現(xiàn)在雖說是應該飄落雪花的白色季節(jié),但對基因治療來說卻是實實在在的春天。在前不久取得對脊髓性肌萎縮癥(SMA)的可喜成果后,12月7日的《新英格蘭醫(yī)學雜志》頭條又為血友病患者帶來了這樣一個好消息:基因療法SPK-9001將血友病B患者的出血發(fā)生率降低了96%,凝血因子輸注量減少了99%,成為首個在臨床試驗中取得長期成功的血友病基因療法[2]!
 
按缺乏的凝血因子種類不同,血友病被分為血友病A(缺乏凝血因子FⅧ)和血友病B(缺乏凝血因子FⅨ),其中血友病A占到大多數(shù),血友病B約占12%。由于此前并沒有根治血友病的方法,患者只能定期補充凝血因子來緩解癥狀,在疾病的痛苦之外,還要承受巨大的經(jīng)濟和社會負擔。
 
兩種血友病的致病基因突變都早已被確定,但基因治療的探索卻并不是一帆風順。雖然基因療法常用的腺相關病毒(AAV)載體對肝臟的親和性較強,可以把基因安全傳遞到肝臟這個合成凝血因子的大本營,實現(xiàn)癥狀的部分緩解,但免疫系統(tǒng)對載體的清除使療效持續(xù)時間相當短暫[3-4]。總不能為了治療血友病,把至關重要的免疫防線搞壞了吧?
 
因此,用基因治療對付血友病一針見效并不容易:治療既要足以起到效果,又不能由于病毒載體過多,引發(fā)免疫系統(tǒng)的清除和炎癥反應導致的副作用。此前有臨床試驗顯示,使用編碼凝血因子FIX的普通基因治療雖然可以在低劑量時保證安全性,但卻無法兼顧效果[5],這就對使用的基因提出了很高的要求,病毒上搭載的必須是可以高效產(chǎn)生凝血因子的“精兵”。
 
但基因突變就是這么神奇,有致病的突變,也會有治病的突變。2009年,意大利科學家就從一名23歲的血栓栓塞患者身上找到了治病突變[6],這一突變同樣發(fā)生在編碼凝血因子FⅨ的基因上,名為IX–R338L(別名為F9-Padua,因發(fā)現(xiàn)的團隊來自意大利帕多瓦大學而命名),它的活躍度是正常人基因的8-12倍,能產(chǎn)生大量凝血因子,利用這種基因進行治療,在動物實驗中體現(xiàn)了良好的效果[7]。
 
有了這種“天降神兵”,再加上經(jīng)過特殊改造,可有效躲避機體免疫清除的腺相關病毒載體,血友病基因療法的開發(fā)立刻轉(zhuǎn)入了極速前進狀態(tài)。專注基因治療的制藥公司SparkTherapeutics與巨頭輝瑞(Pfizer)于2014年底開始合作開發(fā)本次使用的基因療法SPK-9001,并迅速進入了I/II期臨床試驗,還在2015和2016年相繼獲得了FDA的孤兒藥和突破性療法資格認定[7]。
 
雖然還是早期的小規(guī)模試驗,沒有炫酷的代號,但試驗結(jié)果對于血友病B患者來說卻是實實在在的福音!本次試驗共招募了10名凝血因子FIX活性不足正常值2%的男性患者,進行一次性的低劑量基因注射治療,此后對患者展開為期1年的隨訪,評估療效和治療過程中的并發(fā)癥。
 
基因治療的效果可謂是立竿見影,注射后的1周之內(nèi),患者們的凝血因子活性就開始上升,在14周時基本穩(wěn)定在治療目標值(正常人的30-50%),過程中只有兩名患者出現(xiàn)了短暫的肝功能指標谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高,使用糖皮質(zhì)激素處理后也迅速緩解,并無嚴重的治療并發(fā)癥出現(xiàn)。
 
1年隨訪完成后的結(jié)果顯示,接受基因治療的患者出血事件發(fā)生率(AIR)從此前的平均11.1次/年降到了0.4次/年,出血風險下降了96%,而凝血因子的注射量更是減少了99%,8名患者徹底脫離了補充凝血因子的常規(guī)治療,這意味著他們每年可以節(jié)省近20萬美元的治療費用[8]!
 
《新英格蘭醫(yī)學雜志》同期配發(fā)的評論文章表示,這次試驗的結(jié)果意味著血友病B患者的“完全痊愈已經(jīng)觸手可及”,不過仍然需要更進一步的長期隨訪證明療效和安全性,并且設法降低可能高達80-100萬美元的治療費用[9],但更多專家則對這一結(jié)果非常樂觀,哈佛大學教授AricParnes就表示,也許幾年之內(nèi)就能宣告血友病B被人類攻克了[8]。
 
而接受治療的患者更是對基因治療的神奇效果感到不可思議,比如53歲的加拿大人JayKonduros,他已經(jīng)不用再小心翼翼的生活,不用每次不小心弄傷自己時遭遇腫脹和徹骨的痛,更不用趕緊沖回家中注射凝血因子。Konduros覺得,基因治療徹底改變了他的生命。“將來有一天,孩子們會問我什么是血友???他們不會知道,這種他們不用再面對的疾病有多么痛苦。”[10]
 
奇點糕覺得,讓一種疾病成為塵封的名詞,真的算是無上的功德了。而隨著血友病A的基因治療臨床試驗也在火熱開展,也許就在不久的將來,人類真的能把血友病徹底踩到腳下。
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