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“新藥靶點(diǎn)”對心力衰竭患者作用顯著

2018-03-23 來源:生物制藥觀察  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:目標(biāo)蛋白被發(fā)現(xiàn)在心臟細(xì)胞的收縮機(jī)器內(nèi),保持心臟泵送,稱為心肌細(xì)胞,并且包含化學(xué)磷酸鹽基團(tuán)通常附著的三個位置。當(dāng)磷酸基團(tuán)附著時,“磷酸化”蛋白質(zhì)可以幫助心臟對應(yīng)激反應(yīng)更有力地收縮。

CaseWesternReserve大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理和生物物理系副教授JulianE.Stelzer博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員已經(jīng)找到了一個藥物開發(fā)者尋求直接改善心力衰竭患者心輸出量的新目標(biāo)。在最近的一項(xiàng)研究中,研究人員繞過了通過直接靶向有助于心臟肌肉收縮的蛋白質(zhì)的失敗心臟失調(diào)的復(fù)雜細(xì)胞信號通路。該小組發(fā)現(xiàn)修改一種蛋白質(zhì),特別是肌球蛋白結(jié)合蛋白C或MyBP-C可顯著增強(qiáng)小鼠模型中的心輸出量,提供該蛋白質(zhì)可以專門用于調(diào)節(jié)人體心臟功能的第一個證據(jù)。

目標(biāo)蛋白被發(fā)現(xiàn)在心臟細(xì)胞的收縮機(jī)器內(nèi),保持心臟泵送,稱為心肌細(xì)胞,并且包含化學(xué)磷酸鹽基團(tuán)通常附著的三個位置。當(dāng)磷酸基團(tuán)附著時,“磷酸化”蛋白質(zhì)可以幫助心臟對應(yīng)激反應(yīng)更有力地收縮。但是研究人員想知道三個磷酸鹽附著部位中哪一個對于增強(qiáng)心臟的泵送能力是至關(guān)重要的,希望他們可以直接針對它來改善心臟功能,而不是參與應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)的復(fù)雜級聯(lián)。
 
Stelzer說:“MyBP-C的磷酸化能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮的幅度和速度,而在整個心臟水平下,心肌收縮壓增加,左心室壓力增加,最終導(dǎo)致心輸出量增加”。我們的研究結(jié)果表明,MyBP-C,絲氨酸302上的特定氨基酸可以直接靶向提高心臟泵功能的速率和幅度,這對大量心力衰竭患者是有益的。
 
Stelzer在磷酸鹽附著的特定氨基酸處修飾了MyBP-C轉(zhuǎn)基因小鼠,以幫助縮小重要的結(jié)合位點(diǎn)。只有絲氨酸302修飾的小鼠不能保持對特定應(yīng)激源的適當(dāng)收縮壓,即使其他磷酸鹽附著位點(diǎn)完好無損。老鼠經(jīng)歷危險(xiǎn)地減少其外部組織的血液供應(yīng),類似于人類經(jīng)歷心力衰竭。實(shí)驗(yàn)表明絲氨酸302結(jié)合位點(diǎn)是特別需要的,以幫助心臟保持其力和壓力。對于有興趣改善心輸出量的藥物開發(fā)者,MyBP-C上的絲氨酸302可能是靶向的主要氨基酸。
 
這些發(fā)現(xiàn)還解釋了心臟如何應(yīng)對壓力的分子基礎(chǔ)。通過稱為蛋白激酶A或PKA的酶將磷酸基團(tuán)加入到MyBP-C中。在這項(xiàng)新研究中,該團(tuán)隊(duì)歸因于PKA介導(dǎo)的磷酸基附著對MyBP-C上特定位置的影響,以及每個附著位點(diǎn)對心臟功能的貢獻(xiàn)。
 
凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理和生物物理系的RanganathMamidi博士說:“我們發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的絲氨酸302磷酸化的功能效應(yīng)等同于通過防止MyBP-C中所有三個PKA可磷酸化位點(diǎn)的磷酸化所觀察到的影響,其確定了絲氨酸302作為MyBP-C中PKA磷酸化的主要分子靶點(diǎn)”。
 
研究人員一起在幾個模型中展示了他們的發(fā)現(xiàn),包括分離的心肌纖維和完整的小鼠心臟。Mamidi說:“在完整的心臟中,絲氨酸302的磷酸化增加了壓力發(fā)展的速率和幅度,因此增加了心輸出量,但是在具有修飾絲氨酸302MyBP-C的小鼠中,這種作用被消除”。因此,我們的研究已經(jīng)確定了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)心輸出量的緊急信號的下游靶點(diǎn)。
 
Stelzer建議幫助磷酸鹽分子與MyBP-C上的絲氨酸302結(jié)合的藥物可以顯著改善由于抽血能力降低導(dǎo)致心力衰竭的人的心輸出量。史泰爾說:“現(xiàn)在,MyBP-C中的絲氨酸302已被確定為促進(jìn)心臟性能的分子靶點(diǎn),目前正在努力設(shè)計(jì)能夠在完整的人類心臟中引發(fā)相似的功能效應(yīng)的小分子”。
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