今年年初全球流感爆發(fā)，日本Shionogi的新型抗流感病毒藥物Xofluza（Baloxavirmarboxil)僅四個月就獲批上市，小編借此梳理一下抗流感病毒的藥物及其進(jìn)展。??［只需吃一次，24小時內(nèi)殺死流感病毒，抗流感特效藥上市］

背景介紹

流感病毒由脂雙分子層和蛋白質(zhì)外殼（envelop)和反義RNA組成。外殼蛋白主要包括凝血素HA和神經(jīng)氨酸酶NA，這兩種蛋白又各自有不同的亞型，可用來區(qū)分流感病毒種類，如H1N7，H1N5等。反義RNA攜帶11種基因：血凝素（hemagglutinnin,HA)、（neuraminidase，NA)、（matrix1，M1)、（matrix2，M2)、（nucleoprotein，NP)、非結(jié)構(gòu)蛋白1(non-structuralprotein1,NSP1)、非結(jié)構(gòu)蛋白2(non-structuralprotein2,NSP2或者出核蛋白NEP)、聚合酶蛋白（PA）、基礎(chǔ)聚1（polymerasebasicprotein1,PB1）、基礎(chǔ)聚合酶2（polymerasebasicprotein2,PB2）。

病毒復(fù)制過程：

病毒與宿主細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，被吞入endosome進(jìn)入宿主細(xì)胞，由于endosome的PH值較低（5-6）導(dǎo)致病毒HA0蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致HA2fusion肽段暴露嵌入endosome膜，并打開M2離子通道，講病毒的vRNP釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。vRNP包含NP,PA,PB1,PB2蛋白和反義RNA，這些蛋白中都有細(xì)胞核定位信號（NLS）。vRNP進(jìn)入細(xì)胞核之后首先需要將反義RNA轉(zhuǎn)換成正義RNA，形成cRNP,再以此作為模板進(jìn)行復(fù)制形成vRNP。同時vRNP的另一個重要任務(wù)是轉(zhuǎn)錄生成mRNA，病毒自帶的RNA-依賴型RNA聚合酶（RdRp）用自帶的RNA作為引物，RdRp由PA,PB1和PB2結(jié)構(gòu)組成。但用于翻譯的病毒mRNA沒有5’帽子，這時RdRp中PB1與宿主細(xì)胞mRNA的5‘端的甲基化帽子結(jié)合，由具有核酸內(nèi)切酶功能的PA進(jìn)行剪切。病毒進(jìn)一步搶占宿主細(xì)胞的剪切機器對自己的基因進(jìn)行剪切拼接，從而產(chǎn)生M2，NEP。攜帶反義RNA的vRNP通過CRM1依賴的通路出細(xì)胞核。病毒顆粒的囊泡來自由極性細(xì)胞的表層(如上皮細(xì)胞分為apicalside和basallayerside)，主要蛋白有HA,NA和M2。病毒的HA與宿主細(xì)胞膜表面的唾液酸相連接，神經(jīng)氨酸酶以唾液酸為作用底物催化唾液酸水解，釋放病毒。又開始下一輪侵染。

已成藥的經(jīng)典靶點

早期的抗流感藥物主要集中在三個靶點，分別對應(yīng)病毒侵染到離開宿主細(xì)胞過程中的三個重要步驟。

M2離子通道抑制劑，阻止病毒從endosome進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)：金剛烷胺amatadine，甲基金剛烷胺Rimantadine。

聚合酶抑制劑，阻止病毒復(fù)制：法匹拉韋favipira。

神經(jīng)氨酸酶NA抑制劑，阻止病毒離開細(xì)胞：奧司他韋oseltamivir，扎那米韋zanamivir,laninamivir，帕那米韋paramivir。

中國市場主要是被金剛烷胺、甲基金剛烷胺及奧司他韋占據(jù)。由于M2蛋白轉(zhuǎn)膜區(qū)的突變（涉及26、27、30、31和34位），使阻斷劑金剛烷胺和甲基金剛烷胺在體內(nèi)外均可迅速產(chǎn)生耐藥。奧司他韋相對高效低毒，正在慢慢取代金剛烷胺市場。預(yù)計2017年東陽光藥（港股HK1558）的奧司他韋（可威）銷售額有13-14億人民幣，2018年初爆發(fā)的流感使其今年Q1銷售額可能已經(jīng)達(dá)到2017年下半年的水平。但病毒也會對奧司他韋產(chǎn)生耐藥性，由BiotaPharmaceuticals和DaiichiSankyo公司研發(fā)的Laninamivir就是用于治療對奧司他韋具有抗藥性的流感病毒感染，目前還沒有在中國上市。

新的熱門研發(fā)位點：RdRp(PA-PB1-PB2)

PdRp目前是抗流感病毒藥物研發(fā)中相對較新的一個點，分為兩個策略。一是就這三個蛋白結(jié)構(gòu)（PA,PB1,PB2)的不同功能來劃分,如阻斷PB2與宿主細(xì)胞的mRNA結(jié)合位點，阻斷vRNA的結(jié)合位點，抑制PA的核酸內(nèi)切酶活性位點等。二是基于PdRp需要三個蛋白結(jié)構(gòu)相互連接配合才能完成復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及復(fù)制-轉(zhuǎn)錄兩個過程的切換，抑制PA、PB1、PB2之間的interface也是一個很好的策略。

除了Xofluza之外，由Vertex研發(fā)的VX787在2013年就進(jìn)入二期臨床試驗，機制是通過吲哚基團(tuán)與第323位的苯丙氨酸形成π-stacks（兩個苯環(huán)平行堆疊），占據(jù)PB2帽子結(jié)合位點從而阻止病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄。2014年轉(zhuǎn)手給Janssen，小編暫時沒有查到音訊。