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正確使用硝酸酯類藥物,要先掌握它們有哪些特點(diǎn)

2018-01-30 來源:華醫(yī)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑,無論內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)是否正常,均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后,通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環(huán)化酶,使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加,降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度,導(dǎo)致血管平滑肌舒張。

硝酸酯類藥物是使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物,合理使用該類藥物需要先掌握它們的藥理學(xué)特性。

1、硝酸酯類藥物的作用機(jī)制

硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑,無論內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)是否正常,均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后,通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環(huán)化酶,使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加,降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度,導(dǎo)致血管平滑肌舒張。

硝酸酯的血管舒張應(yīng)呈劑量依賴性,隨著劑量遞增,依次擴(kuò)張靜脈血管、大中動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。

硝酸酯的主要作用機(jī)制:

降低心肌氧耗量

擴(kuò)張靜脈血管,減少回心血量,使心臟前負(fù)荷和室壁張力下降;擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈,使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降,兩者均可降低心肌氧耗量。

擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管

使冠動(dòng)脈血流重新分布,增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi),不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張,可避免“冠狀動(dòng)脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。

降低肺血管床壓力和肺細(xì)血管鍥壓

增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量,改善心功能。

抗血小板聚集、抗栓、抗增殖

改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)制,亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

2、常用硝酸酯類藥物及劑量

目前臨床常用的硝酸酯包括:短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長效的硝酸異山梨酯(亦稱二硝酸異山梨酯,isosorbidedinitrate)以及5-單硝酸異山梨酯(isosorbide5-mononitrate)等,硝酸甘油主要用于終止缺血發(fā)作,而后兩者主要用于預(yù)防缺血發(fā)生。

3、不同硝酸酯類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

(1)硝酸甘油

硝酸甘油易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收,有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。

舌下含服吸收迅速完全,生物利用度可達(dá)80%,2-3min起效,5min達(dá)最大效應(yīng),作用持續(xù)20-30min,半衰期僅為數(shù)分鐘。若口服給藥,肝臟的首過清除效應(yīng)明顯,生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個(gè)幾乎沒有活性的中間產(chǎn)物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油,經(jīng)腎臟排出,血液透析清除率低。

硝酸甘油含片有效期較短,須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中,每3個(gè)月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤,否則含化無效。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位,以免加重低血壓反應(yīng)。對(duì)心絞痛發(fā)作頻繁者,可在用力大便或勞動(dòng)前5~10min預(yù)防性含服。

硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注,不得直接靜脈注射,且不能與其他藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液,使藥物濃度損失達(dá)40%-50%,因而應(yīng)選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器,否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時(shí)需避光。

靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點(diǎn),因此劑量易于控制和調(diào)整,加之直接進(jìn)入血液循環(huán),避免了肝臟首過清除效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),在急性心肌缺血發(fā)作、心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位,但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥,因而需小劑量、間斷給藥。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,以免因驟然停藥而導(dǎo)致心絞痛反跳等不良后果。藥物過量而導(dǎo)致低血壓時(shí),首先減量或停藥,同時(shí)抬高雙下肢,增加靜脈回流,必要時(shí)可補(bǔ)充血容量和(或)加用α腎上腺素受體激動(dòng)劑等。

(2)硝酸異山梨酯

硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等??诜胀耆闻K的首過清除效應(yīng)明顯,生物利用度為20%~25%,平片15~40min起效,作用持續(xù)2~6h;緩釋片約60min起效,作用可持續(xù)12h;舌下含服生物利用度約60%,3~5min起效,15min達(dá)最大效應(yīng),作用持續(xù)1~2h。

硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1h,活性弱,主要的藥理學(xué)作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯,半衰期4~5h,而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出,不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20min、1h和4h。

(3)5-單硝酸異山梨酯

5-單硝酸異山梨酯是較新一代的硝酸酯藥物,臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型,在胃腸道吸收完全,無肝臟首過清除效應(yīng),生物利用度接近l00%。母藥無需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學(xué)作用,平片30~60min起效,作用持續(xù)3~6h,緩釋片60~90min起效,作用可持續(xù)約12h,半衰期為4~5h。在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為無活性產(chǎn)物,主要經(jīng)腎臟排出,其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象,腎功能受損對(duì)本藥清除亦無影響,可由血液透析清除。

由于5-單硝酸異山梨酯口服制劑無肝臟首過清除效應(yīng),而靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間亦明顯延遲于同等劑量的口服制劑,彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間,但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng),因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性,應(yīng)予以摒棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。

緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給藥,可提供10~12h的硝酸酯低濃度期,既可避免耐藥性的發(fā)生,又可預(yù)防反跳性心絞痛,適宜于長期治療。

 

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