膽管癌(Bileductcancer/Cholangiocarcinoma)統(tǒng)指膽管系統(tǒng)襯覆上皮發(fā)生的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內膽管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管癌(Extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)兩大類。膽管癌在美國每年新發(fā)病例約1萬人左右，亞洲區(qū)域膽管癌患者則較多(患病率約為十萬分之三)，雖然膽管癌不常見，但近年來膽管癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且晚期膽管癌的惡性程度極高。雖然手術和肝移植可治療部分肝門部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術的患者，但療效有限，處于“無藥可治”的邊緣，因此當前臨床階段的膽管癌新藥開發(fā)顯得非常重要。

　　圖1.膽管(BileDuct)醫(yī)學示意圖

　　膽管癌臨床在研的分子

　　當前還沒有特定的靶向藥物針對膽管癌批準上市。從下表1可以看出，臨床在研的項目已經非常擁擠，大多數(shù)為激酶或受體小分子抑制劑，且臨床二期占比較大。在膽管癌領域，制藥巨頭包含Novartis，EliLilly，Bayer和Roche等，但國外成長型藥企則投入較多，主導著膽管癌領域的新藥研發(fā)。

　　當前已有3個小分子進入臨床三期，其中AgiosPharmaceuticals的Ivosidenib為IDH1(Isocitratedehydrogenase1，異檸檬酸脫氫酶)抑制劑，已被FDA授予孤兒藥和快速通道資格(含膽管癌和AML適應癥)，目前針對膽管癌仍在三期(試驗名稱：ClarIDHy)，AML適應癥則處于NDA申報階段。IDH抑制劑有望成為first-in-class的抗癌藥物，且對實體瘤和血液瘤均有療效。另一個處于三期的Varlitinib由ArrayBioPharma原研，后授權給ASLANPharmaceuticals開發(fā)，適應癥除了膽管癌外也還包含胃癌和乳腺癌等，主要主用機制為EGFR/Erbb2抑制劑。ArQule研發(fā)的ARQ-087為FGF/PDGF受體拮抗劑，其肝內膽管癌適應癥獲得FDA孤兒藥資格。這些臨床三期的試驗結果還沒有公布，3個分子的化學結構式如下圖2所示。

　　圖2.處于臨床三期化合物的結構式

　　國內的和記黃埔及復旦張江兩家藥企也在膽管癌新藥研發(fā)上有所投入。和記黃埔的Sulfatinib(索凡替尼)為FGF1/VEGF受體拮抗劑，2017年初在國內啟動二線治療膽管癌的二期臨床試驗(CTR20160572)，預計2018年中期完成。復旦張江生物醫(yī)藥的Deuteporfin(多替泊芬)屬于光動力療法(PhotodynamicTherapy，PDT)，由四種氘代卟啉衍生物組成。2016年在國內啟動了針對不可手術切除晚期肝門部膽管癌患者的二期試驗(CTR20160542)。試驗結果均還未公布，希望數(shù)據(jù)能夠表現(xiàn)不俗吧。

　　已上市藥物針對膽管癌的適應癥拓展

　　新藥研發(fā)的一大領域當屬上市藥物的再定位研究，膽管癌也不例外，當前有15個上市藥物在膽管癌領域進行臨床試驗，其中不乏多個重磅新藥，具體分子信息如下表2所示。其中2017年ASCO會議上公布了一項有關瑞戈非尼(Regorafenib，Bayer)在膽管癌二線治療中的臨床研究，37例患者接受了瑞戈非尼單藥治療，其中28例療效評價為有效，既往均接受過吉西他濱/順鉑化療?；颊咂骄挲g為62.5歲。對于所有37例患者，中位PFS為3.55個月，mOS為5.55個月，12個月時存活率為42％，18個月時存活率為38％。最常見的毒性為高血壓、低磷血癥、手足綜合征和血清膽紅素升高。另外，恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼(Apatinib)正在招募膽管癌患者進行三期臨床試驗(NCT03251443)。

　　當前手術治療依然是膽管癌的首選方案，但多數(shù)患者診斷后存在不可手術切除或轉移性疾病，加上早期膽管癌缺乏特異癥狀，也無敏感腫瘤標記，僅少數(shù)患者得到手術治療。因此，膽管癌治療市場還有待挖掘，目前多達40個膽管癌的新藥研發(fā)項目也說明這一領域急需突破。但從膽管癌有限的臨床試驗結果來看，還難以預測膽管癌領域的特效藥物誕生。