G蛋白偶聯(lián)受體研究不僅讓科學(xué)家了解了眾多的人體生理現(xiàn)象，在提高藥物效果、篩選有效藥物方面也發(fā)揮了重要作用。

　　人體由數(shù)十萬(wàn)億細(xì)胞組成，眾多細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)組成嚴(yán)密調(diào)控的有機(jī)體。外界信號(hào)作用于細(xì)胞，引起細(xì)胞內(nèi)代謝途徑和基因表達(dá)等過(guò)程的變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞特定的生理改變。許多分子可以傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，包括蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)、核苷酸等，甚至包括光和氣味等也是重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，這些信號(hào)分子統(tǒng)稱(chēng)為配體。配體必須與其特異的受體結(jié)合才能行使正常功能，而GPCR正是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族。事實(shí)上，GPCR廣泛分布于體內(nèi)各種組織、器官，而且每一種G蛋白偶聯(lián)受體都只接受一種信號(hào)源的“命令”。

　　GPCR家族成員具有非常保守的空間結(jié)構(gòu)。GPCR經(jīng)過(guò)七次跨越細(xì)胞膜而鑲嵌在細(xì)胞膜上，其起始端位于細(xì)胞膜外側(cè)，而末端位于細(xì)胞內(nèi)側(cè)。配體與跨膜螺旋組成的特定結(jié)構(gòu)——結(jié)合口袋結(jié)合，通過(guò)跨膜構(gòu)象的變化，將信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，如圖1所示。配體的性質(zhì)決定GPCR的狀態(tài)，有使受體活化的激動(dòng)劑，也有使受體功能受到抑制的拮抗劑。

　　除了在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮核心作用，GPCR也是藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的“明星”。癌癥、心臟病、糖尿病、阿爾茨海默癥等這些危害人類(lèi)健康的重大疾病都與GPCR密不可分。當(dāng)前約50%的上市藥物作用于GPCR，但是在800多個(gè)GPCR成員里僅有約30個(gè)是已知藥物的靶點(diǎn)，其余96%的GPCR作為藥物靶點(diǎn)的潛力仍有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

　　GPCR關(guān)乎藥品研發(fā)的“半壁江山”，但開(kāi)發(fā)起來(lái)難度不小，這需要候選藥物分子具有合適的選擇性以及較好的成藥性。小分子藥物經(jīng)常會(huì)面臨著因選擇性不高而導(dǎo)致的“脫靶效應(yīng)”，引起藥物毒副作用；而抗體類(lèi)生物制品則因?yàn)閷?zhuān)一性等特殊優(yōu)勢(shì)，廣受研發(fā)機(jī)構(gòu)的青睞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，進(jìn)入臨床研究階段的候選藥物，約有25%的單抗會(huì)成功上市，而小分子藥物上市的比例只有7%。2015年，上市的治療性單抗數(shù)目為58個(gè)，全球市場(chǎng)規(guī)模大約為800億美元；據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，上市的治療性單抗數(shù)目將達(dá)到70個(gè)，全球市場(chǎng)規(guī)模將突破1250億美元。

　　以GPCR為靶點(diǎn)的治療性單抗將會(huì)覆蓋廣大的疾病領(lǐng)域，如圖2所示。目前來(lái)看，最大的治療領(lǐng)域?qū)?huì)在腫瘤、炎癥疾病和代謝性疾病。

　　近年來(lái)治療性單抗發(fā)展如火如荼，但以GPCR為靶點(diǎn)的治療性單抗的研發(fā)卻進(jìn)展緩慢，大多數(shù)都處在研究的不同階段，目前僅有Mogamulizumab上市。2010年，有15個(gè)針對(duì)10個(gè)GPCR靶點(diǎn)的單抗研發(fā)項(xiàng)目；而2017年，有74個(gè)針對(duì)37個(gè)GPCR靶點(diǎn)的單抗研發(fā)項(xiàng)目，如圖3所示。這一領(lǐng)域正在吸引更多的資金涌入。

　　截止2017年6月，3個(gè)單抗類(lèi)候選藥物PRO140、Erenumab和Ulocuplumab進(jìn)入臨床III期，它們針對(duì)的靶點(diǎn)分別是CCR5、CGRPR和CXCR4；進(jìn)入臨床前、臨床I期和臨床II期的單抗數(shù)目分別為26、22和12；另外，處在研發(fā)早期的單抗也有31個(gè)之多。

　　作為目前唯一的上市品種，Mogamulizumab用于治療成人T細(xì)胞淋巴瘤和周邊性T細(xì)胞淋巴瘤。在研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)Mogamulizumab具有很好的耐受性，半衰期為18天，并且響應(yīng)率達(dá)到初步預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。在由成人T細(xì)胞淋巴瘤和周邊性T細(xì)胞淋巴瘤患者參與的II期和III期試驗(yàn)中，證實(shí)了Mogamulizumab的療效。2012年，Mogamulizumab在日本被批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)性和難治性成人T細(xì)胞淋巴瘤的治療，接著于2014年被批準(zhǔn)用于周邊T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

　　越來(lái)越多的案例表明，GPCR家族已經(jīng)是單抗研發(fā)的重要靶點(diǎn)。隨著對(duì)腫瘤上GPCR生物學(xué)，尤其是免疫腫瘤學(xué)的深入認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了單獨(dú)治療抑或組合治療的縱深發(fā)展。下一代治療性單抗技術(shù)的日趨成熟，比如，雙特異性抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物等，也帶動(dòng)GPCR治療性單抗的增長(zhǎng)勢(shì)頭。盡管GPCR單抗研發(fā)仍有許多技術(shù)障礙，但這些是可以逐步解決的。比如，受體的穩(wěn)定性問(wèn)題可以通過(guò)誘導(dǎo)變異或受體過(guò)表達(dá)來(lái)解決。總之，當(dāng)前不斷升級(jí)的技術(shù)結(jié)合高通量篩選體系、精細(xì)化的GPCR結(jié)構(gòu)以及深度揭示的臨床表現(xiàn)與分子生物學(xué)關(guān)聯(lián)，會(huì)為GPCR單抗的發(fā)展打開(kāi)前進(jìn)的道路。